D66혈우병 (Hemophilia)

질환주요정보

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관련질환명, 영향부위, 증상, 원인 진단, 치료, 잔정특례코드, 의료비지원여부로 이루어진 질환주요정보 게시판입니다.
관련질환명	혈우병 A (hemophilia A) 고전형 혈우병 (Classic hemophilia) 혈우병 B (hemophilia B) 크리스마스 병 (Christmas disease ) 폰 빌레브란트병 (von Willebrande disease )	영향부위	체내 : 혈관(혈액) 체외 : 골격, 피부
증상	중증 출혈소견, 긴 출혈시간, 혈뇨/혈변 등	원인	X연관열성 질환으로 혈액응고 VIII인자와 IX인자 유전자 이상으로 발생
진단	혈액응고 VIII인자 IX인자 정량검사, 유전자 검사, 차세대염기분석검사	치료	응고인자 보충요법, 비응고인자 치료제, 대증요법
산정특례코드	V009	의료비지원	문의

질환세부정보

개요 General Discussion: 혈우병은 중증 출혈 소견을 보이는 선천성 출혈 질환으로 혈우병 A(VIII인자 결핍증)과 혈우병 B (IX인자 결핍증)이 있습니다. 외국에서는 폰빌레브란트 병이 가장 많다고 하나, 국내에서는 2019년 한국혈우재단에 등록된 환자는 혈우병 A 1,746명, 혈우병 B 434명이 등록되어 있습니다. 혈우병 A의 발생 빈도는 정상 출생 남아 약 5,000명당 1명으로 발생하고, 혈우병 B 환자는 이것의 약 1/5 정도로 보고되고 있습니다. 폰빌레브란트병의 경우 남녀 모두에서 발생하며 1,000명에 1명 정도로 추정하나 혈우병과는 별개로 분류하는 편입니다. 혈우병 A와 B는 X-연관 열성 유전질환으로 대부분 남아에서 발생합니다. 70%의 혈우병 환자는 가족력이 있는 것으로 알려져 있으며, 30%의 환자는 돌연변이로 발생합니다. 우리나라의 경우 혈우병 A와 혈우병 B 환자의 50%에서 가족력이 있습니다. 혈우병 A와 B의 출혈 증상은 거의 같고, 응고인자의 결핍의 정도에 따라 중증(severe), 중등증(moderate), 경증(mild)로 구별합니다.

증상 Symptoms: 출혈증상이 나타나는데, 혈액응고 VIII 인자와 IX인자가 모두 태반을 통과하지 못하므로 출생 시부터 출혈경향이 있을 수 있어, 정상 질 분만 시에도 약 2%에서 뇌출혈의 위험이 있고, 포경수술 시 30%에서 출혈 증상을 보일 수 있습니다. 하지만 가족력이 없는 경우 혈우병 아기가 출혈 증상으로 인해 진단받게 되는 시기는 보통 기거나 걷기 시작하면서 몸을 부딪히며 멍이 들게 되는 경우입니다. 혈우병의 가장 특징적인 출혈 증상으로는 혈관절증으로 가벼운 외상 후나, 자연 출혈도 가능하고 첫 혈관절증이 발생하는 시기는 평균 10개월 정도입니다. 하지만 경증이나 증등도 환자인 경우는 모르고 살다가 치과 치료후 출혈이 멈추지 않거나, 수술전 혈액검사에서 aPTT가 연장되어 응고인자검사를 통해 진단되기도 합니다. 혈관절증은 보통 취학 전에 처음 발생하며, 무릎, 팔꿈치, 발목을 주로 침범합니다. 큰 아이들은 눈에 띄게 출혈이 생기기 전에 관절이 ‘따끈따끈하다’ 거나 ‘저릿하다’ 등 주관적인 증상으로 출혈을 인지할 수 있습니다. 반복적인 관절 출혈로 연골손상, 탈구, 관절구축 등의 장애를 초래할 수 있습니다. 근육출혈도 흔한 증상인데, 침범 부위가 부어서 진단할 수 있지만, 엉덩허리근 출혈 등은 대량의 출혈을 초래할 수 있어 쇼크를 초래하기도 하므로 아랫배, 사타구니 통증이 있거나, 허벅지 감각이 떨어질 때는 주의 깊게 관찰이 필요합니다. 또한 혈뇨나 구강 내, 치아, 코피, 위장관 출혈 등 점막 출혈이 흔히 나타납니다. 생명을 위협하는 고위험 출혈로 중추신경계 출혈(뇌내, 척추 출혈), 인두 뒤 출혈, 복막뒤 출혈, 구획증후군이 있거나, 신경 압박을 일으키는 엉덩허리근, 엉덩이, 종아리, 다리 앞쪽, 아래팔의 굽힘 근육 출혈이 의심될 때는 진단적 접근보다 우선 응고인자를 정상치의 100%까지 증가시키는 것이 매우 중요합니다. ◈ 중증소견 혈우병의 출혈 증상은 중증도에 따라 다르게 나타나는데, 응고인자 활성도가 <1%이면 중증, 활성도가 1-5%이면 중등도, 활성도가 >5% 이상이면 경증으로 분류합니다.

원인 Causes: 혈우병 A는 X염색체 장완(Xq28)에 존재하는 VIII인자 유전자의 이상(역전, 결손, 점돌연변이, 삽입 등)으로 혈장 내 VIII 인자의 활성도가 감소되어 있는 질환이고, 혈우병 B는 IX인자 유전자(Xq27.1-27.2)의 이상으로 혈장 내 IX인자의 활성도가 감소되는 질환입니다. 두 질환 모두 인종에 따른 발생빈도의 차이는 없는 것으로 알려졌습니다. 이 질환은 X연관 열성유전질환이므로, 혈우병을 가진 아버지에게서 태어난 딸은 모두 보인자가 되며, 보인자인 어머니에게서 태어난 아들의 50%는 혈우병 환자, 딸의 50%는 보인자가 됩니다. 보인자인 어머니를 통해 질환이 전달되므로 세대를 건너뛰어 나타나며 형제나 사촌 간에 같은 질환이 발견될 수 있습니다. 혈우병 A와 B의 여성 보인자에서 X염색체의 lyonization에 의해 VIII인자 및 IX인자 활성도가 상당히 감소하여 출혈 증상을 보일 수 있습니다.

진단 Diagnosis: 출혈경향을 보이는 환자에서 선별검사에서 혈소판 수와 출혈 시간, PT, TT 혈액응고 검사는 정상이나, aPTT가 연장된 경우 혈우병 A나 B를 의심할 수 있습니다. 환자에게 항체가 없는 경우에는 환자의 혈장과 정상 혈장을 혼합하여 검사하는 혼합검사로 aPTT가 교정되는 것으로 인자의 부족을 알 수 있으며, VIII인자와 IX인자의 정량검사로 확진할 수 있습니다. 정확한 진단을 위해서는 유전자 검사를 통해 혈우병 A와 B 유전자의 돌연변이를 확인합니다. 혈우병 A에서는 인트론 22의 역위 검사, 직접염기서열 분석법 (Direct Sanger Sequencing) 및 MLPA (multiplex amplifiable probe hybridization) 법으로 돌연변이를 검출할 수 있으며, 최근에는 차세대 염기서열 분석법(NGS)이 사용됩니다. 보인자 진단으로 만약 혈우병 A의 가족력이 있는 여성의 VIII인자 활성도가 25-50%로 감소되어 있다면 의심할 수 있으나, 보인자에서도 VIII인자 활성도가 정상으로 나올 수 있으므로 정확한 진단을 위해서는 유전자검사로 돌연변이를 확인하는 것이 가장 확실합니다. 혈우병의 산전 진단을 위해서는 임신 주수 10-12주에 융모막 융모생검 혹은 임신 주수 15주 이후 양수천자를 하여 유전자 검사를 시행합니다. 만일 유전자 검사를 시행할 수 없거나 산모의 보인자 여부가 불확실한 경우에는 임신 주수 18-20주에 태아의 혈액을 채취하여 직접 VIII 인자 수준을 검사할 수 있는데, 이 시기에는 태아의 IX인자 수준이 원래 매우 낮으므로 중증 혈우병 B 태아를 진단하기 위하 주의 깊은 판독이 필요합니다.

치료 Treatment: 혈우병의 주된 치료방법은 응고인자를 보충하는 방법으로 출혈이 의심되는 경우에는 신체 징후가 뚜렷하게 나타나지 않더라도 되도록 빠른 시간 안에 응고인자를 투여하여야 합니다. 하지만, 최근에는 비응고인자 제제가 개발되어 사용되기 시작하였습니다.   <h4>(1) 응고인자 보충요법</h4> 응고인자제제는 혈장 유래제제와 유전자재조합 제제가 있는데, 혈장유래제제는 일반인 혈장에서 필요한 응고인자를 추출하여 만든 약제이고, 유전자 재조합제제는 VIII 혹은 IX인자 유전자를 vector라는 매개체를 이용하여 유전자재조합기술로 만든 것입니다. 유전자재조합제제는 응고인자의 반감기에 따라, 표준반감기제제와, 반감기연장제제로 나누어지는데, 반감기연장제제는 표준반감기제제보다 8인자 반감기가 약 1.3-1.5배로 길고, 9인자 반감기는 약 3-5배로 길므로 응고인자의 기저치를 유지하는데 필요한 주사 횟수가 적다는 장점이 있습니다. 응고인자는 정맥주사를 통해 공급하는데, 출혈이 있을 때만 투여하는 “필요시 보충요법”(on-demand)과 주기적으로 인자를 보충하여 인자활성도의 기저치를 1% 이상 (혈우병성 관절병증이 있는 경우 3%)으로 유지하여 자연 출혈의 빈도를 낮추고, 출혈로 인한 후유증을 최소화하기 위한 “예방요법”(prophylaxis)이 있습니다. “필요시 보충요법”의 경우 출혈 부위와 정도에 따라 권장 투여량이 다른데, 관절 출혈의 경우 출혈이 시작된 지 3시간 내에 응고인자를 투여하면 80%의 출혈이 단 1번의 투여로 지혈이 되므로 신속한 응고인자 투여가 필수적입니다. 예방요법으로 인자활성도의 기처치를 1% 이상으로 유지하면 출혈 빈도를 낮추게 됩니다. 세계보건기구(WHO)와 세계혈우연맹은 1995년부터 예방요법을 중증 혈우병환자의 합리적 치료법으로 권장하고 있습니다. *항체(inhibitor)의 형성: 응고인자를 투여하는 환자의 일부에서는 투여한 응고인자를 파괴하는 항체가 형성됩니다. 항체 발생률은 중증 혈우병 A 환자의 경우 15-50%(평균 30%)이고, 경증/중등도 혈우병 A의 경우 3-13%이나, 중증 혈우병 B 환자에서는 3.9%로 중증 혈우병 A에 비해 현저히 낮습니다. 응고인자를 투여하였는데도 지혈이 안되는 느낌이 들면 즉시 항체검사를 시행해야 합니다. 항체 검사에는 베데스다분석(Bethesda assay)을 많이 사용하는 데, 항체가가 5 BU/ml 이상이면 고(高)항체 환자라 칭하고, 그 이하를 저항체 환자라 합니다. 저항체 환자에게는 출혈 시 대량요법을 시행하나, 고항체 환자에게는 우회제제(bypass agents)를 투여합니다. 이 우회제제는 매우 고가이므로 항체를 없애기 위한 면역관용요법(immune tolerance induction therapy)을 시도할 수 있는데, 그 성공률은 70-80%가 됩니다.   <h4>(2) 비응고인자 치료법</h4> 최근에 시도되는 방법으로 피하주사제이고, 반감기가 길다는 장점이 있습니다. 현재 국내에서 사용 가능한 비응고인자 치료제는 emicizumab (상품명: 헴리브라)이 유일합니다. 이 제제는 9인자와 10인자가 결합하는 도메인을 각각 한 개씩 가지고 있는 재조합 이중특이항체로 활성화된 8인자와 비슷한 기능을 하게 되므로 혈우병 A에서 항체여부에 상관없이 사용이 가능합니다. 이 외 비응고인자 치료제들은 항응고인자를 방해하여 지혈을 유도하는 기전을 가진 약제로 현재 임상시험 중입니다.   <h4>(3) 유전자치료</h4> “치료유전자” 즉 결핍이 있는 응고인자를 만드는 유전자를 담은 벡터(운반체, 바이러스를 이용)를 환자의 몸에 주입하여 우리 몸에서 대부분의 응고인자를 만들어 내는 간세포에 “치료 유전자”를 전달하여 응고인자를 만들게 하는 방법으로 한 번의 치료만으로 충분한 효과를 발휘할 수 있도록 하는 것이 목표이며, 혈우병 A와 B 모두에서 임상시험 중입니다. ◈ 예후 만성 관절병증, 항체 발생 그리고 수혈에 의한 바이러스 감염 등이 혈우병 치료와 관련된 합병증이 될 수 있습니다. 수혈에 의한 감염성 질환은 고도 정제 제품이나 유전자 재조합 제품에서는 문제가 되지 않으나, 이미 혈장 제품에 노출이 많이 되어 있는 성인에서는 사람면역결핍바이러스, 또는 C형과 B형 간염이 문제시 되어왔습니다. 적극적인 응고인자 투여와 예방요법의 시행으로 관절병증 문제를 감소시킬 수 있으나 완전히 없애지는 못한 실정으로 표적관절이 생긴 환자에서는 관절병증의 진행을 막고, 관절 내 염증반응을 감소시키기 위해 단기 혹은 장기적인 예방요법이 필요합니다.

참고문헌 및 사이트 Bibliography&Site: 1. Kang MS, Koh YI, Kwak JY, et al. In: Chae SR, Park JY, Ko SY, editors. Chap. 48. Inherited bleeding disorders. Hematology. 3rd ed. Seoul: Bummooneducation; 2018. p606-611 2. Scott JP and Food VH. Hereditary clotting factor deficiencies (Bleeding disorders). In : Kliegman RM, Stanton BF, ed. Nelson Textbook of pediatrics.20th Ed. Philadelphia:Elsevier, 2016:2384-88 3. Tiede A, Collins P, Knoebl, et al. International recommendations on the diagnosis and treatment of acquired hemophilia A. Haematologica 2020;105:1791-1801 4. Marchesini E, Morfini M, Valentino L: Recent advances in the treatment of hemophilia: a Review. Biologics 2021;15:221-235