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국가관리대상 희귀질환 목록
국가관리대상 희귀질환목록 (KCD코드, 질환명,환자등록기준)를 제공하는 테이블
| KCD코드 |
질환명 |
환자등록기준 |
| E77.1 |
마노스축적증 Mannosidosis |
신규등록
재등록
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E77.1마노스축적증 (Mannosidosis)
질환주요정보
관련질환명, 영향부위, 증상, 원인 진단, 치료, 잔정특례코드, 의료비지원여부로 이루어진 질환주요정보 게시판입니다.
| 관련질환명 |
뮤코다당증
(Mucopolysaccharioses)
뮤코지질증 II
(Mucolipidosis II)
알파-만노사이드축적증
(Alpha-mannosidosis, α-mannosidosis)
용해소체 알파-D-만노사이드분해효소 결핍
(Lysosomal Alpha-D-mannosidase deficiency)
베타-만노사이드축적증
(Beta-mannosidosis, β-mannosidosis) |
영향부위 |
체내 : 간, 뇌, 신경
체외 : 골격, 귀, 눈, 두개골, 척추, 코 |
| 증상 |
면역결핍, 안면 및 골격 이상, 청각장애, 인지 기능저하 |
원인 |
상염색체 열성유전, MAN2B1 유전자 이상 으로 인한 알파-만노사이드 분해효소 결핍 |
| 진단 |
알파-만노사이드분해효소 활성 측정, MAN2B1 유전자 검사 |
치료 |
골수이식, 합병증 예방 및 치료, 효소보충요법 |
| 산정특례코드 |
V117 |
의료비지원 |
지원 |
※ 질환별 정확한 의료비지원대상 여부 및 지원범위는 ‘지원사업 > 의료비지원사업 > 대상질환’에서 확인하시기 바랍니다.
질환세부정보
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관련임상시험
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개요 General Discussion
- 만노사이드축적증(mannosidosis)은 유전성 리소좀축적병의 한 종류로서 특정 효소의 결핍으로 인해 만노사이드가 결합조직에 축적되는 질환입니다.<br />
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증상으로는 면역결핍, 안면 및 골격 이상, 청각장애, 인지기능 저하가 나타납니다. 사람에서는 알파-만노사이드축적증이 주로 보고되었고, 이전에 동물 실험에서 증명되었던 베타-만노사이드축적증이 최근에 사람에서 발병 보고가 있었습니다. 알파-만노사이드축적증의 유병률은 정확히 알려져 있지는 않지만 대략 출생아 50만 명 중 한 명꼴로 알려져 있습니다.
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증상 Symptoms
- 이 질환에 이환된 환아는 영아기 및 소아기부터 감염 질환을 자주 겪는데, 이는 면역결핍에 의한 것입니다. 특히 10세 이전에 잦은 감염을 겪습니다. 면역결핍은 혈청 내 올리고당 수치 증가와 관련이 있는데, 올리고만노사이드(oligomannoside)의 곁가지가 IL-2 수용체에 붙어서 IL-2 의존성 반응을 방해하여 면역 반응을 차단하는 것으로 추측되고 있습니다. 또한 안면 및 골격 이상, 청각장애, 인지기능 저하를 보입니다.<br />
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중증도에 따라 3종류로 분류됩니다.<br />
- 1형, 경증(type 1, mild form): 10세 이후 인지되며, 근병증이 있고, 병의 진행이 느립니다. 골격계 이상은 없습니다.<br />
- 2형, 중등도(type 2, moderate form): 10세 전에 인지되며, 근병증이 있고, 병의 진행이 느리지만, 골격계 이상이 있습니다.<br />
- 3형, 중증(type 3, severe form): 병의 진행이 뚜렷하며, 중추신경계 침범이나 감염으로 조기에 사망할 수 있습니다.<br />
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얼굴 기형은 인종과 유전에 관계없이 헐러양 (Huler-like) 모습을 보입니다. 머리가 크고, 이마가 튀어나와 있고, 눈썹이 둥글고, 콧등이 평평하고, 혀가 크고, 치아 간격이 넓고, 턱이 돌출되어 있으며 목은 일반적으로 짧습니다. 뼈발생이상(dysostosis)은 90%의 환자에서 나타나며, 척주측만증과 복장뼈(흉골, sternum) 변형이 가장 흔하고 출생 시부터 존재합니다. 외반슬(X자 무릎)도 흔하며 성장판이 닫히기 전에 수술적으로 치료 가능합니다.<br />
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중간 정도 또는 중증의 감각신경성 청력 소실은 불가피하며, 중이염으로 인해 점점 악화됩니다. 약간의 사시는 흔하고, 근시보다 원시가 흔합니다. 거의 모든 환자가 어느 정도의 정신 지체를 보입니다. 첫 증상은 보통 말하기, 운동 기능, 또는 정신 기능의 발달이 늦어지는 것입니다. 지능 지수 60-80의 정신 지체를 보이면서, 시간이 흐를수록 후퇴하는 경향을 보입니다. 제한된 어휘와 좋지 않은 발음을 보이는 언어 발달 장애는 청력 소실과 관계될 수도 있습니다.
<p><img alt="만노사이드축적증의 증상" src="/cdchelp/img/dis_dtl/s06_108_i01.jpg" /></p>
<strong>◈ 중증소견</strong><br />
중증의 경우 신경계 침범과 감염 합병증으로 어린 나이에 사망할 수 있습니다.
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원인 Causes
- 만노사이드축적증은 대사 유전질환으로 상염색체 열성유전 질환입니다. MAN2B1 (mannosidase alpha class 2B member 1, HGNC ID: 6826, 22.6. 기준) 유전자의 돌연변이로 인하여 리소좀 내 알파-만노사이드분해효소 결핍이 일어나고, 이 효소의 결핍으로 mannose가 포함된 올리고당이 분해되지 못하고, 만노사이드가 증가하여 조직과 기관이 손상받으며, 결국 세포 사멸을 유도해 각종 이상을 나타냅니다.<br />
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MAN2B1는 염색체 19번 단완에 위치(19p13.13) 합니다. 유럽인 환자의 27%에서 p.Arg750Trp 변이가 가장 많이 발견되었습니다.
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진단 Diagnosis
- 임상증상, 검사소견 및 조직검사로 의심할 수 있습니다.<br />
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주요 임상증상으로 특징적 얼굴 모습, 거친(coarse)얼굴, 큰머리, 돌출된 이마, 높은 아치형 눈썹(high arched brows), 낮은 콧잔등, 넓은 간격의 치아(widely spaced teeth), 거대혀, 돌출턱(prognathia), 골격계 이상(다발뼈발생이상, 국소 용해성, 경화성 병변, 골괴사, 골감소증), 청력 소실, 다발 감염, 발달 지연, 지능장애, 운동실조증 등이 있습니다.<br />
색층분석(thin-layer chromatography 또는 capillary high-performance anion exchange chromatography)을 통해 소변에서 만노스-풍부한 올리고당이 증가된 것을 측정할 수 있습니다.<br />
환자의 90%에서 말초혈액의 림프구 내 공포(vacuoles)를 현미경으로 확인할 수 있습니다.<br />
액 백혈구 또는 섬유모세포에서 알파-만노사이드분해효소 활성을 측정함으로써 진단할 수 있습니다.<br />
유전검사에서 MAN2B1 유전자 돌연변이를 검사하여 확진할 수 있습니다.<br />
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대부분의 환자(98.5%)는 염기서열 분석(Sanger sequecing)을 통해 MAN2B1 유전자를 직접 분석하거나, 차세대 염기서열 분석(Next generation sequencing, NGS)을 통해 증상 관련 유전자 패널을 통해 확진할 수 있습니다. 일부 환자(<2%)에서 MAN2B1의 결실 또는 중복을 확인하기 위해 quantitative PCR, long-range PCR이나 multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA), 유전자 특이 마이크로어레이(gene-targeted microarray)를 통해 유전적 변이를 확인할 수 있습니다.<br />
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유사한 증상을 보이는 다음의 질환과 감별이 필요합니다.<br />
- 뮤코다당증 : 거친얼굴, 다발뼈발생이상(dysostosis multiplex), 지능장애, 저신장, 관절구축<br />
- 사이알산결합분해효소결핍증(Sialidosis, 뮤코지질증 I) : 거친얼굴, 다발뼈발생이상, 지능장애, 황반버찌반점(macular cherry-red sopt)<br />
- 뮤코지질증 II : 거친얼굴, 다발뼈발생이상, 저신장, 성장부전<br />
- 뮤코지질증 III : 거친얼굴, 다발뼈발생이상, 저신장, 경도의 인지장애<br />
- Cantu 증후군 : 거친얼굴, 두터운 늑골, 심장질환, 다모증<br />
- 사이알산뇨증(Sialuria) : 근긴장저하, 거친얼굴, 발달지연, 잦은 상기도 감염, 관절 굳음, 경련, 소구성 빈혈(microcytic anemia)
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치료 Treatment
- 만노사이드축적증의 근본적인 치료를 위하여 골수이식이 시도되기도 합니다. 이는 효소를 생산하는 공여자 세포가수여자(환자)의 조직에 생착한 후 효소가 결핍된 수여자 세포에 효소를 운반하도록 하기 위해 시도되는 치료입니다. 만노사이드축적증의 합병증이 아직 나타나지 않은 어린 나이일수록 효과적이며, 연령이 증가할수록 이식 관련 합병증의 부담이 커집니다. 합병증을 예방하기 위해 비특이적 치료를 하게 됩니다.<br />
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발생할 수 있는 합병증은 수두증, 중이염, 청력저하, 충치, 척추만곡증, 외반슬(안굽이무릎, X각 무릎) 등이 있습니다. 감염이 자주 발생하므로 반드시 치료하고, 골격계 이상에 대하여 수술적 치료를 하거나 보장구를 착용합니다. 정신 상태에 대한 평가 및 모니터링도 필요합니다.<br />
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Velmanase alfa (Lamzede®)가 일부 유럽 국가에서 경-중등도의 신경증상이 없는 알파-만노사이드축적증 환자에서 첫 번째 효소보충요법으로 사용이 승인되어 장기 안정성과 효과에 대한 모니텅을 하고 있습니다.<br />
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<strong>◈ 예후</strong><br />
10세 전까지 감기, 폐렴, 장염, 요로감염 등의 감염이 반복됩니다. 10대~20대에는 감염은 감소하고, 운동 실조나 근력 약화가 좀 더 도드라집니다. 그러나 스키, 자전거 타기, 축구 등은 30세 전까지 할 수 있습니다. 어느 때라도 수술을 필요로 하는 급성 골괴상성 관절염이나 급성 수두증이 위험이 있습니다. 근병증도 악화될 수 있습니다.
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참고문헌 및 사이트 Bibliography&Site
- <p>1. 안효섭, 신희영. 홍창의 소아과학. 제12판. 미래엔; 2020.<br />
2. RM Kliegman, JS Geme. Nelson textbook of pediatrics, 21th ed. Elsevier; 2019.<br />
3. Malm D, Nilssen Ø. Alpha-Mannosidosis. Orphanet J Rare Dis. 2008 Jul 23;3:21.<br />
4. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Mannosidosis, alpha B, lysosomal; MANSA [Internet]. Available from: https://omim.org/entry/248500.<br />
5. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Mannosidosis, beta A, lysosomal; MANSB [Internet]. Available from: https://omim.org/entry/248510.<br />
6. Borgwardt L, Guffon N, Amraoui Y, Dali CI, De Meirleir L, Gil-Campos M, et al. Efficacy and safety of Velmanase alfa in the treatment of patients with alpha-mannosidosis: results from the core and extension phase analysis of a phase III multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. J Inherit Metab Dis. 2018;41:1215-23.<br />
7. Hennermann JB, Guffon N, Cattaneo F, Ceravolo F, Borgwardt L, Lund AM, et al. The SPARKLE registry: protocol for an international prospective cohort study in patients with alpha-mannosidosis. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):271. </p>
