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국가관리대상 희귀질환 목록
국가관리대상 희귀질환목록 (KCD코드, 질환명,환자등록기준)를 제공하는 테이블
| KCD코드 |
질환명 |
환자등록기준 |
| E70.2 |
타이로신증 Tyrosinosis |
신규등록
재등록
|
| E70.2 |
타이로신혈증 Tyrosinaemia |
신규등록
재등록
|
E70.2타이로신혈증 (Tyrosinaemia)
질환주요정보
관련질환명, 영향부위, 증상, 원인 진단, 치료, 잔정특례코드, 의료비지원여부로 이루어진 질환주요정보 게시판입니다.
| 관련질환명 |
티로신 대사장애
(Disorder of tyrosine metabolism)
유전성 티로신혈증 1형
(Hereditary tyrosinemia type 1)
FAH 결핍증
(Fumarylacetoacetase deficiency)
푸마릴아세토아세타제 결핍증
(Fumarylacetoacetase deficiency)
푸마릴아세토아세타제 가수분해 효소 결핍증
(Fumarylacetoacetase hydrolase deficiency)
간신장 티로신혈증
(Hepatorenal tyrosinemia)
유전성 티로신혈증 2형
(Hereditary tyrosinemia type 2)
눈피부 티로신혈증
(Oculocutaneous tyrosinemia)
리치너-하나트 증후군
(Richner-Hanhart syndrome)
유전성 티로신혈증 3형
(Hereditary tyrosinemia type 3) |
영향부위 |
체내 : 간, 신장
체외 : 눈, 피부 |
| 증상 |
성장부전, 설사 및 구토, 간 비대, 황달 |
원인 |
1. 유전성 티로신혈증 1형 : FAH (Fumarylacetoacetate hydrolase, HNGN ID:3579, 22.6.9 기준)
2. 유전성 티로신혈증 2형 : TAT (Tyrosine aminotranferase, HGNC ID:11573, 22.6.9 기준)
3. 유전성 티로신혈증 3형 : HPD (4-hydroxyphenylpyruvate dioxynase, HGNC ID:5147, 22.6.9 기준) 유전자 변이 |
| 진단 |
1. 유전성 티로신혈증 1형 : 혈액 내 타이로신, 메티오닌(Methionine), 페닐알라닌(Phenylalanie)이 증가되어 있으며 타이로신 대사산물과 델타-아미노레불린산 δ-ALA;Delta-aminolevulinic acid), 숙시닐아세톤(Succnylacetone)도 소변에서 증가됨을 확인할 수 있습니다. FAH 유전자의 병적 변이 확인
2. 유전성 티로신혈증 2형 : TAT 유전자 변이, 혈액 내 티로신 증가 (>1,000mcgmol/L), 소변 내 키로신 대사물질 (4-hydroxyphenylacetate,4-hydroxyphenylpyruvate) 증가
3. 유전성 티로신혈증 3형 : HPD 유전자 변이, 혈액 내 타이로신 증가 (500mcgmol/L 이하) |
치료 |
1. 유전성 티로신혈증 1형 : 니티시논, 저타이로신 및 저페닐알라닌 식이, 간이식
2. 유전성 티로신혈증 2형 : 저타이로신 및 저페닐알라닌 식이 (혈중 타이로신 범위 500 μmol/L 이하로 유지)
3. 유전성 티로신혈증 3형 : 저타이로신 및 저페닐알라닌 식이 (혈중 타이로신 범위 500 μmol/L 이하로 유지), 신경학적 증상 완화를 위한 대증 요법
* 티로신의 정상 혈중 농도 : 30-120 μmol/L |
| 산정특례코드 |
V117 |
의료비지원 |
지원 |
※ 질환별 정확한 의료비지원대상 여부 및 지원범위는 ‘지원사업 > 의료비지원사업 > 대상질환’에서 확인하시기 바랍니다.
질환세부정보
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관련임상시험
-
개요 General Discussion
- 티로신은 음식으로 단백질을 섭취하거나 조직 내 단백질이 분해되거나 페닐알라닌의 하이드록실화 반응에 의해 생성됩니다. 선천적 또는 후천적으로 티로신 분해가 되지 않으면 혈액 내 티로신 농도가 증가되며 200micromol/L 이상 증가되어 있는 경우는 티로신혈증이라고 합니다. 티로신 대사에는 5가지의 효소가 관여하며 최종적으로 아세토아세토산과 푸마르산으로 분해됩니다.<br />
<br />
티로신혈증 1형은 아미노산인 타이로신 (tyrosine)을 최종 단계에서 분해하는 FAH (Fumarylacetoacetate hydrolase) 효소 부족으로 인하여 발생하는 상염색체 열성 유전 대사질환입니다. 티로신이 분해되지 않으면 간에 축적되어 심각한 간 기능 장애를 유발하며 신장 및 신경계에도 축적되어 손상을 일으킵니다.<br />
<br />
전 세계적으로 유병율은 출생 100,000명에서 120,000명당 1명 정도입니다. 생후 한 달 이내 성장부전, 구토 및 설사 등과 함께 간비대, 황달 등의 증상을 보입니다. 치료가 안 되면 간경화, 간암 등으로 진행될 수 있고, 신장에도 문제가 생길 수 있습니다. 치료는 진단 후 니티시논(Nitisinone)과 저타이로신 식이 요법을 병행하여야 합니다.<br />
<br />
티로신혈증 2형은 눈피부 증상이 나타납니다. 티로신 대사의 첫 번째 과정에서 작용하는 티로신 아미노전환효소 (TAT, tyrosine aminotransferase)의 결함으로 인하여 혈중 타이로신 및 대사물질 농도가 증가 됩니다. 손, 발바닥에 통증을 동반한 과각화증을 볼 수 있습니다.<br />
<br />
티로신혈증 3형은 HPD 유전자 변이에 의해 발생합니다. 주로 운동실조증, 경련, 지능저하 등의 신경학적 증상을 보이며 다른 기관에는 침범하지 않는 것이 특징입니다.<br />
<br />
티로신혈증 1,2,3형 모두 저티로신 및 저페닐알라닌 식이 요법을 통하여 혈중 티로신 농도를 낮추는 것이 중요합니다.
-
증상 Symptoms
- <h4>1. 유전성 티로신혈증 1형</h4>
Halvorsen의 분류에 따르면 증상 발현 시기에 따라 생후 6개월까지는 급성, 6개월에서 12개월은 아급성, 생후 12개월 이후 증상이 발현되는 경우는 만성으로 분류합니다. 연구에 따르면 티로신혈증 환자 중 77%가 급성, 14%가 아급성, 9%가 만성형으로 보고되었습니다. 급성 티로신혈증 1형은 생후 수 주내에 급성 간부전을 보여 간비대, 간기능 부전에 의한 황달, 저혈당, 응고장애, 저알부민혈증, 알파태아단백의 상승이 관찰되며 만성적으로는 간경화를 일으킬 수 있습니다. 또한 만성적으로 신장에 영향을 주어 Fanconi 증후군, 비타민D 저항성 구루병, 만성 신부전이 발생하며, 신경계에도 영향을 미쳐 통증이나 마비가 동반되는 급성 말초신경병증, 포르피린증-유사 증상이 동반되며, 지능지수의 감소, 인지기능 저하, 기억력 장애가 발생할 수 있습니다.<br />
<h4>2. 유전성 티로신혈증 2형</h4>
생후 1년 이내 주로 눈과 피부에 증상이 나타나며 경우에 따라 성인이 되어 나타나기도 합니다. 각막궤양 및 가지모양의 각막염이 발생하며 이는 광선예민증, 통증, 과도한 눈물 및 충혈의 원인이 될 수 있습니다. 피부 또한 손, 발바닥에 통증을 동반한 과각화판이 나타나며 발목이나 무릎, 발꿈치 등에서도 이를 확인할 수 있습니다. 2형 환자의 약 50%에게서 지적장애를 동반합니다. 1형과 비교했을 때 간이나 신장에는 영향을 미치지 않습니다.<br />
<h4>3. 유전성 티로신혈증 3형</h4>
HPD (4-hydroxyphenylpyruvate dioxynase) 효소 결핍으로 발생합니다. HPD 효소는 티로신 대사의 두 번째 과정에서 관여합니다. 대부분 환자에게서 신경학적 증상-운동실조증, 경련, 경미한 정신운동 지연 등의 보일 수 있습니다만 전신적 증상은 나타나지 않습니다<br />
<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" style="width:100%">
<tbody>
<tr>
<td>결핍된 효소</td>
<td>티로신 아미노전이효소<br />
(Tyrosine<br />
aminotransferase)</td>
<td>4-하이드록시페닐피루브산<br />
(4-hydroxyphenylpyruvate<br />
dioxynase)</td>
<td>호모겐티산<br />
(Homogentisate<br />
dioxygenase)</td>
<td>푸마릴 아세토아세테이트<br />
하이드로라아제<br />
(Fumarylacetoacetate<br />
hydrolase)</td>
</tr>
<tr>
<td>질환명</td>
<td>티로신혈증 2형</td>
<td>티로신혈증 3형</td>
<td>알캅토뇨증</td>
<td>티로신혈증 1형</td>
</tr>
<tr>
<td>혈중 티로신 증가</td>
<td>+++</td>
<td>++</td>
<td>없음</td>
<td>++</td>
</tr>
<tr>
<td>각막 궤양</td>
<td>+++</td>
<td>+/-</td>
<td>없음</td>
<td>없음</td>
</tr>
<tr>
<td>과각화증</td>
<td>++</td>
<td>+/-</td>
<td>없음</td>
<td>없음</td>
</tr>
<tr>
<td>지적장애</td>
<td>+/-</td>
<td>+/-</td>
<td>없음</td>
<td>없음</td>
</tr>
<tr>
<td>관절통</td>
<td>없음</td>
<td>없음</td>
<td>+++</td>
<td>없음</td>
</tr>
<tr>
<td>간부전</td>
<td>없음</td>
<td>없음</td>
<td>없음</td>
<td>+++</td>
</tr>
<tr>
<td>신장판코니 증후군</td>
<td>없음</td>
<td>없음</td>
<td>없음</td>
<td>++</td>
</tr>
</tbody>
</table>
<br />
<strong>◈ 중증소견</strong><br />
티로신혈증 1형은 빠르게 간부전으로 진행되고, 지혈이 잘되지 않아 생명을 위협하는 상태가 초래되기도 합니다.
-
원인 Causes
- <p style="text-align:center"><img alt="타이로신 대상과정을 설명하는 그림" src="/cdchelp/img/dis_dtl/RA201810197_01.jpg" /></p>
① 타이로신혈증 2형<br />
② 타이로신혈증 3형, 호킨신뇨증<br />
③ 알캅토뇨증<br />
④ 말레이아세토아세테이트동종효소 결핍증 (보고된 환자 부재)<br />
⑤ 타이로신혈증 1형
-
진단 Diagnosis
- <h4>1. 티로신혈증 1형</h4>
혈액 및 소변 내 숙시닐아세톤 (Succinylacetone)의 증가를 확인할 수 있습니다. 혈액 내 타이로신, 메티오닌(Methionine), 페닐알라닌(Phenylalanie)이 증가되어 있으며 타이로신 대사산물인 델타-아미노레불린산 δ-ALA;Delta-aminolevulinic acid)도 소변에서 증가됨을 확인할 수 있습니다. 또한 FAH 유전자의 변이 확인을 통해 확진을 할 수 있습니다. 국내에는 선천성 대사이상검사 도입으로 혈중 타이로신을 측정함으로서 증상 발생이전 조기 진단 가능하나 탠덤매스 분석은 혈중 타이로신 농도만을 측정하기 때문에 신생아에게서 4-hydroxyphenylpyruvate dehydrogenase (4-HPD)가 미숙하여 발생하는 일시적인 신생아 타이로신혈증과 타이로신혈증 1형과의 감별이 어려우며 증상 발현 초기에 타이로신 증가 정도가 심하지 않은 경우 진단이 늦어질 수 있습니다.<br />
<h4>2. 티로신혈증 2형</h4>
일반적으로 혈액 내 타이로신이 1000 μmol/L 이상 증가되어있고 소변에서 타리오신 대사산물이 증가되어있습니다. TAT 유전자 변이 확인을 통해 확진할 수 있습니다.<br />
<h4>3. 티로신혈증 3형</h4>
HPD 유전자 변이 확인을 통해 확진할 수 있습니다.
-
치료 Treatment
- <h4>1. 티로신혈증 1형</h4>
진단받은 즉시 니티시논 (Nitisinone) 치료를 시작합니다. 니티시논 치료를 통하여 타이로신 축적으로 인한 각막 혼탁 등도 예방할 수 있습니다. [그림1]과 같이 니티시논은 타이로신 이화작용에 관여하는 효소인 4-hydroxypheylpyruvate (4-HPPD)를 억제함으로써, 푸마릴아세토아세트산의 생성과 축적을 막아 세포독성을 방지하는 효과가 있습니다. 니티시논 사용 후 진행성 간질환과 신경학적 증상의 발현을 예방할 수 있었습니다. 경우에 따라 저단백식이만으로 증상이 호전될 수 있지만 간경화나 간암으로 진행되는 경우도 많습니다. 필요시 간이식을 시행할 수 있습니다.<br />
<h4>2. 티로신혈증 2형</h4>
식이요법 (저단백식이)을 통하여 혈중 티로신 농도를 500 μmol/L 이하로 유지하도록 합니다. 이는 피부와 눈의 티로신 축적을 예방하기 위함입니다.<br />
<h4>3. 티로신혈증 3형</h4>
식이요법 (저단백식이)을 통하여 혈중 티로신 농도를 500 μmol/L 이하로 유지하도록 합니다.<br />
<br />
<strong>◈ 예후</strong><br />
치료를 받지 않은 타이로신혈증 1형에서 생후 2개월 이전에 진단받은 경우 5년 생존율은 29%이며, 생후 2-6개월에 진단받은 경우에는 2년 생존율은 74%, 생후 6개월 이후 진단받은 경우에는 96% 정도입니다. 이는 증상이 늦게 나타날수록 생존율이 더 높은 것으로 보고되어 있습니다.
-
참고문헌 및 사이트 Bibliography&Site
- 1. Kshitiz Singh, Robert M. Tanguay. National Organization for Rare Disease. Tyrosinemia Type 1[Internet]. U.S; 2019. Available from https://rarediseases.org/rare-diseases/tyrosinemia-type-1/<br />
2. Lisa S. King, Cristine Trahms, Ronald Scott. GeneReviews. Tyrosinemia Type 1. [Internet]. U.S; 2017. Available from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1515/<br />
3. 양성민, 최효원, 강윤구, 이진성, 남궁미경. FAH gene novel mutation을 가진 만성형 Hereditary tyrosinemia 1형. 대한 유전성 대사질환. 2020. 20(2); 55-62.<br />
4. Chinsky JM, Singh R, Ficicioglu C, van Karnebeek CDM, Grompe M, Mitchell G, et al. Diagnosis and treatment of tyrosinemia type I: a US and Canadian consensus group review and recommendations. Genet Med 2017;19.<br />
5. Matt Demczko Tyrosine metabolism disorders. MSD manual [Internet]. 2021. Available from https://www.msdmanuals.com/professional/pediatrics/inherited-disorders-of-metabolism/tyrosine-metabolism-disorders#<br />
6. Markus Grompe. Disorder of tyrosine metabolism. UpToDate. [Internet]. 2020. Available from https://www.uptodate.com/contents/disorders-of-tyrosine-metabolism<br />
7. Willem G., Iris R. et al. Long term outcomes and practical considertaions in the pharmacological management of tyrosinemia type1. Pediatric drugs. 2019. 21; 413-426.<br />
8. Hind Alsharham, Can Ficiciogu. Disorder of phenylalanine and tyrosine metabolism. Translational Science of Rare Disease. (2020). 5; 3-58.
