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희귀질환정보

최종검토일2024-04-02
담당부서희귀질환관리과
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국가관리대상 희귀질환 목록

국가관리대상 희귀질환목록 (KCD코드, 질환명,환자등록기준)를 제공하는 테이블
KCD코드	질환명	환자등록기준
M31.1	혈전성 혈소판감소성 자반 Thrombotic thrombocytopenic purpura	신규등록 재등록

M31.1혈전성 혈소판감소성 자반 (Thrombotic thrombocytopenic purpura)

질환주요정보

체외

체내

관련질환명, 영향부위, 증상, 원인 진단, 치료, 잔정특례코드, 의료비지원여부로 이루어진 질환주요정보 게시판입니다.
관련질환명	모소위츠병 (Moschowitz Disease) 가족성 혈전성 미세혈관병증 (Thrombotic Microangiopathy, familial) 업쇼-슐만 증후군 (Upshaw-Schulman syndrome ; USS) 미세혈관병성 용혈 빈혈 (Microangiopathic Hemolytic Anemia)	영향부위	체내 : 뇌, 신경, 신장, 심장, 혈관(혈액) 체외 : 피부
증상	경련, 관절통, 단백뇨, 두통, 발진, 복통, 부분마비, 열, 용혈성 빈혈, 의식변화, 자반증, 저혈소판증, 핍뇨, 혈뇨, 혼수	원인	자가면역반응, 호르몬, 약물, 악성 종양, 중증 감염, 조혈모세포이식, 임신 등이 원인이 될 것으로 추정되는 ADAMTS13에 대한 자가 항체 형성으로 인한 면역반응 또는 ADAMTS13 유전자의 돌연변이
진단	혈액검사, 소변검사, 유전자검사, ADAMTS13 효소 활성 검사	치료	원인질병치료, 스테로이드제제, 면역조절제, 혈장교환술
산정특례코드	V135	의료비지원	지원

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관련임상시험

개요
증상
원인
진단
치료
참고문헌 및 사이트

개요 General Discussion: 혈전성 혈소판감소성 자반(Thrombotic thrombocytopenia purpura : TTP)은 전신의 작은혈관내에 생성된 혈전에 의해 혈관을 막고 혈류를 저해시켜 뇌, 신장, 심장과 같은 기관에 심각한 의학적 문제를 일으키는 드문 질환으로, 혈소판 파괴에 의한 저혈소판혈증과 혈전미세혈관병증(Thrombotic microangiopathy)를 초래하는 희귀한 혈액질환 중 하나입니다.  일반적으로 혈전은 손상된 혈관에서 혈액 유출을 막기 위해 생성되지만, 혈전성 혈소판감소성 자반에서는 손상이 없어도 발생합니다. 이러한 혈전은 순환하는 혈액의 혈소판이 서로 응집되어 형성되는데, 혈전성 혈소판감소성 자반에서는 혈전 형성 때문에 너무나 많은 혈소판이 사용되어 혈액내에 가용할 혈소판의 수가 감소되어 혈소판감소증이 발생하게 되고, 피부 표면아래에 출혈이 조금씩 생기면서 자반이라 불리는 검푸른 점들이 발생합니다. 또한 막힌 혈관을 흐르는 혈액이 서로 밀리면서 용혈이 생기게 되고 이는 적혈구의 감소를 초래하는 용혈성 빈혈이 발생하고, 창백함, 황달, 피곤함, 빈호흡, 빈맥 등을 호소하게 합니다. 주요 증상으로 열이 나고, 혈소판의 수가 감소하며, 적혈구가 비정상적으로 파괴됩니다. 뿐만 아니라 신경계 및 신장에 이상이 나타납니다. 매년 100만 명 당 1.7~14.5건의 발생률을 보이며 일반적으로 10만 명에 4명꼴로 나타납니다. 환자의 2/3가 여성이며, 주로 20&sim;50세에 질환이 나타납니다. 후천적인 자가면역에 의한 형태가 선천성/가족성 유전적 돌연변이에 의한 형태보다 흔하며 늦은 소아기나 성인기에 발생합니다. 유전성/가족성 형태는 훨씬 드물며 영유아나 어린 소아기에 주로 발생합니다. 상염색체 열성이며, 한쌍이 유전자가 모두 돌연변이가 있을 떼 임상증상이 발현되며 한 개의 돌연변이가 있는 경우 보인자가 됩니다. <img alt="혈전성 혈소판감소성 자반 이미지. 질병관리청, 대한의학회" src="/cdchelp/img/dis_dtl/RA201810040.jpg" />

증상 Symptoms: 혈액 내에서 나타나는 이상으로는 혈소판의 수가 낮아지는 저(低)혈소판혈증, 비정상적으로 적혈구가 파괴되는 용혈성 빈혈, 그리고 혈소판이 몸의 여러 장기로 가는 혈관을 막아 정상 혈류의 흐름을 방해하는 증상 등이 있습니다. 신경계 증상으로는 두통, 말하기 어려움, 정신 장애, 경증 또는 부분 마비, 혼돈, 혼수 상태가 나타날 수 있으며, 신장의 손상으로 인해 나타나는 증상으로는 단백질이 소변에 섞여 나오는 단백뇨(proteinuria), 적혈구가 소변으로 배출되는 혈뇨(hematuria)가 관찰됩니다. 환자 중 약 절반 정도에서 혈액 내 크레아티닌(Creatinine)이 증가되는 신장기능 저하의 소견이 나타납니다. 약 10%의 환자에게서 급성 신부전증이 나타나는데, 소변량이 정상치보다 적고, 발이 붓거나, 숨이 찬 증상, 두통, 발열 등이 나타납니다. 환자에 따라서는 급성 신부전으로 인해 발생한 물과 염분의 축적이 고혈압, 뇌 대사 변화, 심장과 폐의 울혈을 초래하고, 불규칙적 심박동을 초래하는 혈액 내 칼륨 축적으로 이어질 수 있습니다. 피부에서는 발진이 나타나고 신체의 점막이나 피부로 비정상적인 출혈이 생겨 피부가 보라색으로 변합니다. 그 외에 열이 나고, 출혈이 생기거나, 허약, 피로, 오심과 구토를 동반한 복통이 발생할 수 있습니다. 한편 여성에서는 빛을 받아들이는 눈의 망막이 변성되는 현상이 피임약을 복용한 여성 환자에게 나타나는 경우가 있습니다. 그러나 사물을 분명하게 볼 수 있는 감각은 영향을 받지 않습니다. 그리고 임신을 한 경우에는 심각한 합병증이 동반될 수도 있습니다. ◈ 중증소견 신경학적 합병증으로 급성 뇌경색, 투석을 요할 정도의 신부전이 질병과 연관하여 발생할 수 있습니다.

원인 Causes: 혈전성 혈소판감소성 자반병은 95%이상에서 ADAMTS13 이라는 효소에 대하여 후천적으로 자가항체가 생성되는 것이 원인입니다. ADAMTS13은 혈소판 응집에 중요한 역할을 하는 폰 빌레브란트 인자의 정상적 대사에 관여하는 효소로서, ADAMTS-13에 대한 자가항체에 의해 효소 활성이 저해되면 폰 빌레브란트 인자의 기능이 비정상적으로 증가하여 미세순환내에서 혈소판 응집이 과잉으로 일어나 혈전성 혈소판감소자반증이 발생합니다. 5%미만의 환자는 ADAMTS13유전자의 돌연변이에 의해 선천적으로 발생하기 때문에 유전성 또는 선천성 혈전성 혈소판감소성 자반병이라 불립니다. 다만 어린 소아나 임상부 같은 특정 인구집단에서는 ADAMTS13 유전자 돌연변이가 25~50%로 추정되고 있습니다. ADAMTS13 효소 활성의 결핍은 출혈과 응고과정의 균형을 깨뜨립니다. 정상적으로 응고는 손상된 혈관을 감싸고 과다한 출혈을 예방하기 위해 형성되지만, 효소의 결핍이 있는 경우 응고된 혈액이 비정상적으로 혈소판과 뭉쳐지며 더욱 끈적해지며 혈관벽에 붙게 되고 혈관을 막아 장기의 손상을 야기합니다. 그 외 ADAMTS13의 활성을 저하시키는 환경적 요인도 살펴봐야 하는데, 임신, 수술, 감염등의 요인도 비정상적인 혈액응고를 유도하여 연관된 합병증을 발생시킬 수도 있습니다.

진단 Diagnosis: 빠른 진단과 조기 치료가 중요합니다. 자세한 환자의 과거력, 특정 증상을 바탕으로 철저한 임상 검사를 통해 진단을 내립니다. 혈액검사에서는 전혈구 계산법(CBC: complete blood count)을 통해 낮은 혈소판 수치와 빈혈 여부를 확인할 수 있습니다. LDH 수치(lactate dehydrogenase)는 매우 상승되어 있으며 용혈 될 때보다 조직세포가 허혈 또는 괴사될 때 많이 상승합니다. 또한 간접형 빌리루빈 수치(indirect bilirubin)가 높아집니다. 혈액응고검사에서 프로트롬빈 시간(PT: prothrombin time)과 활성화 부분트롬보플라스틴 시간(aPTT: activated partial thromboplastin time)은 정상인 경우가 많으나, 중증으로 범발성 혈관내 응고장애(DIC)가 발생하면 증가할 수 있습니다. 응고인자 수치(coagulation factor level)에선 8번 인자와 폰 빌레브란트 인자(VWF)의 비가 상승합니다. 혈액도말검사는 혈액을 슬라이드에 얇게 발라 염색하여 혈구의 모양, 수 등을 직접 현미경으로 관찰하는 방법으로 적혈구 세포의 모세혈관 내 용혈 현상을 발견할 수 있습니다. AIDS의 원인이 되는 인간면역결핍바이러스(HIV: human immunodeficiency virus) 및 각종 바이러스나 세균 감염 여부를 확인합니다. 소변검사로는 소변에 단백질이 섞여 나오는지 혈액이나 용혈 시 발생하는 적혈구 내부물질 섞여 나오는지를 확인할 수 있습니다. 이를 통해 신부전의 발생 등 전체 신장 기능을 가늠할 수 있습니다. ADAMTS-13 단백의 활동성 감소를 확인할 수 있으며 혈전 생성에 대한 응고검사를 시행합니다. 발병 연령이 낮고 재발성향을 보이거나 가족력 등이 있어 유전성이 의심되는 경우, ADAMTS13 유전자의 돌연변이검사를 통하여 확진이 가능합니다.

치료 Treatment: 원인질환이 있는 경우 원인질환의 치료가 가장 우선입니다. 혈장교환술을 시행하면 50-80%에서 회복할 수 있습니다. 선천성 ADAMTS13 결핍환자는 부족한 분해효소를 보충해 주기위해 신선 동결 혈장(fresh frozen plasma)의 주입이 필요합니다. 후천성 환자에서는 효소활성을 방해하는 인자들을 제거하기 위해 혈장교환이 필요합니다. 면역치료로서 고용량 프레드니손(Prednisone)등의 스테로이드 제제를 사용할 수 있습니다. 그 외에도 Vincristine, Azathioprine, Cyclosporine 등의 면역억제제도 사용해 볼 수 있습니다. 환자에 따라서는 비장적출술을 시행하는 경우도 있습니다. 추가적인 치료로는 증상의 완화를 목표로 하는 대증요법과 각종 부작용과 합병증을 조절하고 완화시키는 지지 요법을 사용할 수 있습니다. 혈전혈소판감소자색반병 치료제로 Caplacizumab (Cablivi)가 2019년 FDA에서 승인되었습니다. 이 약은 폰 빌레란트 인자를 목표로 하는 나노물질로, 혈장교환술과 면역억제제 치료와 함께 사용합니다. 응고시간의 개선, 혈소판과 관련한 사망, 재발, 합병증 등에서 효과가 보고되었습니다. 스테로이드도 불응성 혈전혈소판감소자색반병에서 사용됩니다. 그 외 면역조절제로 rituximab, bortezomib, daratumumab의 치료효과에 대한 임상 연구가 진행 중입니다. ◈ 예후 혈장교환술을 사용하면 75-90%효과가 있습니다. 초기 치사율은 10-20%입니다. 합병증이 발생하는 경우 10년 생존율은 82%이며, 합병증이 발생하면 50%로 감소합니다.

참고문헌 및 사이트 Bibliography&Site: 1. 대한혈액학회 “혈액학”이퍼블릭(2006) 2. Krogh AS, Waage A, Quist-Paulsen P. Congenital thrombotic thrombocytopenic purpura. Tidsskr Nor Laegeforen. 2016 Sep 27;136(17):1452-7. 3. George JN. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: From 1972 to 2022 and Beyond. Semin Thromb Hemost. 2022 Nov;48(8):926-936. 4. Zheng XL, Vesely SK, Cataland SR, Coppo P, Geldziler B, Iorio A, et al. ISTH guidelines for the diagnosis of thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost. 2020 Oct;18(10):2486-2495. 5. https://medlineplus.gov/genetics/condition/thrombotic-thrombocytopenic-purpura/ 6. https://emedicine.medscape.com/article/206598-overview

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