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국가관리대상 희귀질환 목록
국가관리대상 희귀질환목록 (KCD코드, 질환명,환자등록기준)를 제공하는 테이블
| KCD코드 |
질환명 |
환자등록기준 |
| E83.3 |
가족성 저인산혈증 Familial hypophosphataemia |
신규등록
재등록
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E83.3가족성 저인산혈증 (Familial hypophosphataemia)
질환주요정보
관련질환명, 영향부위, 증상, 원인 진단, 치료, 잔정특례코드, 의료비지원여부로 이루어진 질환주요정보 게시판입니다.
| 관련질환명 |
후천성 저인산혈증 구루병
(Acquired hypophosphatemic rickets)
종양원성 구루병
(Tumor-induced osteomalacia)
고칼슘뇨증을 동반한 유전성 저인산혈증 구루병
(Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria)
비타민D 결핍에 의한 구루병
(Vitamin D deficiency rickets)
비타민D 의존 구루병
(Vitamin D-dependent rickets) |
영향부위 |
체내 : 소장, 신장
체외 : 골격, 귀, 근육, 두개골, 척추 |
| 증상 |
다리의 변형, 작은 키, 척추측만증, 두개골조기유합증, 치아 농양, 관절 통증, 청력 손실이 발생할 수 있습니다. |
원인 |
신장에서 인산의 재흡수를 제대로 하지 못하는 것이 원인이 됩니다. 대부분 가족성 저인산혈증에서 X-연관 우성 방식으로 유전되지만 유전자의 원인에 따라 상염색체 우성 또는 열성 방식으로 유전될 수 있습니다. X-연관 저인산혈증은 X염색체 X염색체 단완의 22.1 부위에 위치한 PHEX 유전자의 병적 변이로 발생하며 상염색체 우성 저인산 구루병은 12번 염색체 단완의 13부위에 위치한 FGF23의 병적 변이로 발생합니다. |
| 진단 |
저인산혈증 및 소변에서 인산 배출이 증가되어 있는 소견과 혈청 알칼리성 인산 분해 효소의 상승이 보이고 X-선 검사에서 골간단 확장, 컵모양 변형 및 불규칙한 가장자리형태, 장골의 겉질 감소를 보이면 진단할 수 있습니다. 유전자 검사로는 PHEX 혹은 FGF23 유전자의 병적 변이를 확인하면 진단에 도움을 받을 수 있습니다. |
치료 |
치료로는 활성형 비타민 D와 고용량 인산 경구 투여가 있습니다. 뼈의 변형이 발생하면 정형외과적 수술적 교정술을 시행할 수 있습니다. |
| 산정특례코드 |
V189 |
의료비지원 |
지원 |
※ 질환별 정확한 의료비지원대상 여부 및 지원범위는 ‘지원사업 > 의료비지원사업 > 대상질환’에서 확인하시기 바랍니다.
질환세부정보
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관련임상시험
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개요 General Discussion
- 가족성 저인산혈증은 신장에서 인산의 재흡수가 일어나지 않고 일부에서는 비타민 D 대사의 이상으로 발생하는 희귀 유전 질환군을 일컫습니다. 이 질환들에서는 만성 저인산혈증이 생기고 다리가 활모양으로 휘어지는 기형이 특징적인 구루병 및 성장판 이상과 뼈가 약해지고 변형이 잘 생기는 골연화증이 발생합니다. 소아의 경우 성장률이 저하되어 키가 잘 크지 않습니다. 성인의 경우 성장판이 없어서 골연화증이 발생합니다. 가족성 저인산혈증은 X-연관 우성 방식으로 가장 흔히 유전되지만, 상염색체 우성 및 열성 형태로 유전되는 형태의 질환군도 있습니다.
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증상 Symptoms
- 가족성 저인산혈증의 증상은 매우 다양합니다. 출생 직후에는 증상이 없으며 대개 걷기 시작하는 나이에 나타나는 내반슬(bow-leg) 또는 외반슬(knock knees)이 특징적이며 작은 키, 앞이마의 돌출, 사각형 머리가 보이게 됩니다. 환아가 신체 활동을 과하게 할 때는 뼈 통증이 발생할 수 있습니다. 성인에서는 골연화증 관련 통증이 발생할 수 있으며 골절이 쉽게 생기고 관절염 또는 근육 부착 부위 힘줄의 과도한 석회화로 통증이 생길 수 있습니다. 영아의 경우 비정상적으로 크고 좁은 머리와 앞뒤 치수가 상대적으로 긴 주상두증(scaphocephaly) 또는 머리뼈가 비정상적으로 이른 시기에 붙는 두개골조기유합증이 생길 수 있습니다. 유아는 비정상적으로 휜 다리로 인해 뒤뚱거리며 걷게 됩니다. 나이가 든 성인은 척추 협착 및 척추측만증이 발생할 수 있습니다. 치아가 썩지 않았는데도 치아 농양이 자주 발생하며 충치, 치아의 맹출 지연과 같은 치과 문제는 가족성 저인산혈증이 있는 환자에서 종종 발생할 수 있습니다. 일부 환자에서는 내이의 기형으로 인한 청력 손상(감각신경성 난청)도 나타날 수 있습니다.<br />
<img alt="저인산구루병의 단순방사선 촬영소견: 손목뼈(A)와 다리뼈(B)의 전형적인 구루병 소견 (cupping, fraying, flowering)" src="/cdchelp/img/dis_dtl/RA201810053_01.jpg" /><br />
<img alt="저인산혈증 구루병의 임상소견 (소아, 성인기)" src="/cdchelp/img/dis_dtl/RA201810053_02.jpg" /><br />
<strong>◈ 중증소견</strong><br />
중증소견에는 다리의 변형, 골절, 척추협착, 척추측만증, 두개골조기유합증이 있습니다.
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원인 Causes
- 대부분 가족성 저인산혈증에서 X-연관 우성 방식으로 유전되지만 유전자의 원인에 따라 상염색체 우성 또는 열성 방식으로 유전될 수 있습니다. X-연관 저인산혈증은 X 염색체에 위치한 PHEX(phosphate regulating endopeptidase homolog X-linked, HGNC ID: 8918) 유전자(Xp22.1에 위치)의 병적 변이로 인해 골세포 및 치아에 주로 표현되어 있는 PHEX 단백질이 제대로 형성되지 못하고 기능이 떨어져서 발생하게 됩니다. PHEX를 발현하는 뼈 세포는 FGF23이라는 중요한 호르몬을 분비하는데, PHEX 단백질이 기능을 잃을 때 양이 증가하게 됩니다. 이 FGF23는 신장에 작용하여 인산염의 과도한 소변 배설을 초래합니다. 가족성 저인산혈증에서 증상은 인을 유지하는 신장의 능력 손상으로 인해 발생합니다. 혈중 인산염 수치가 비정상적으로 낮아지면 뼈의 무기질이 손상되어 뼈가 약해지고 골연화증과 뼈의 변형이 발생합니다. 상염색체 우성 저인산혈증 구루병(ADHR)은 염색체 12p13에 있는 섬유아세포 성장 인자 계열의 구성원인 FGF23을 암호화하는 유전자(FGF23 gene, fibroblast growth factor 23, HGNC:3680)의 병적 변이로 인해 발생합니다. 또한 다른 형태의 저인산혈증 구루병에는 상염색체 열성 형태, 즉 염색체 4q21의 DMP1 유전자(dentin matrix acidic phosphoprotein 1, HGNC:2932), 6q23의 ENPP1 유전자(ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1, HGNC: 3356)의 병적변이로 인한 상염색체 열성 저인산 구루병이 있습니다. X-연관 우성 형태는 PHEX 유전자의 병적 변이에 의해 유발되고, X-연관 열성 형태는 CLCN5 유전자(chloride voltage-gated channel 5, HGNC:2023)의 병적 변이에 의해 발생합니다.<br />
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표. 원인유전자와 유전방식
<table align="center" border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:600px">
<caption>원인유전자와 유전방식</caption>
<tbody>
<tr>
<th scope="row" style="text-align: center;">유전자</th>
<td style="text-align:center">유전자 설명</td>
<td style="text-align:center">유전 방식</td>
</tr>
<tr>
<th scope="row" style="text-align: center;">PHEX</th>
<td style="text-align:center">phosphate regulating endopeptidase homolog X-linked (HGNC ID: 8918)</td>
<td style="text-align:center">성염색체우성</td>
</tr>
<tr>
<th scope="row" style="text-align: center;">FGF23</th>
<td style="text-align:center">fibroblast growth factor 23 (HGNC ID: 368)</td>
<td style="text-align:center">상염색체우성</td>
</tr>
<tr>
<th scope="row" style="text-align: center;">DMP1</th>
<td style="text-align:center">dentin matrix acidic phosphoprotein 1 (HGNC ID: 2932)</td>
<td style="text-align:center">상염색체열성</td>
</tr>
<tr>
<th scope="row" style="text-align: center;">ENPP1</th>
<td style="text-align:center">ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (HGNC ID: 3356)</td>
<td style="text-align:center">상염색체열성</td>
</tr>
<tr>
<th scope="row" style="text-align: center;">CLCN5</th>
<td style="text-align:center">chloride voltage-gated channel 5 (HGNC ID: 2023)</td>
<td style="text-align:center">성염색체열성</td>
</tr>
</tbody>
</table>
<br />
<img alt="저인산구루병의 병리 기전" src="/cdchelp/img/dis_dtl/RA201810053_03.jpg" />
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진단 Diagnosis
- 이 질환군은 임상 증상, 영상검사, 혈액 및 소변 검사 소견, 유전학 검사를 통해 진단할 수 있습니다. 혈액검사에서 혈청 칼슘 농도는 정상이나 혈청 인산 농도가 낮아져 있는 저인산혈증이 관찰됩니다. 혈청 인산이 낮음에도 불구하고, 소변으로의 인산 배출이 현저히 증가되어 있고 혈청 알칼리성 인산 분해 효소의 상승이 동반되어 있습니다. 신장 세뇨관의 인산 재흡수율은 40–70% 정도로 정상의 90%에 비해서 낮아져 있습니다. 뼈의 X선 검사에서 뼈 감소증과 성장판 확장 및 장골의 겉질 감소를 보입니다. 골단의 중앙부가 컵 모양으로 들어가고 가장자리가 불분명해지며 너덜너덜하게 보입니다. 유전자 검사로는 PHEX 혹은 FGF23유전자의 병적 변이를 확인하면 진단에 도움을 받을 수 있습니다.
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치료 Treatment
- 기존에 알려진 치료는 신장에서 인산이 많이 배출하고 활성화 비타민 D 합성이 억제되므로 고용량의 무기인산과 활성형 비타민D를 보충하는 것입니다. 무기인산을 몸무게당 20-60mg을 하루에 4-6번 나누어 투여하며, 무기인산 투여로 인한 혈중 칼슘 저하 효과를 상쇄시키기 위하여 활성형 비타민 D를 같이 투여해야 합니다. 활성형 비타민 D는 부갑산성 호르몬의 과다 분비로 인한 합병증을 예방하는데 도움이 됩니다. 활성형 비타민 D와 인산 투여로 치료를 하면 신장 내 칼슘 침착(신석회화증), 혈액 내 칼슘 과다(고칼슘혈증)의 부작용이 발생할 수 있으므로 주기적인 혈액 및 소변 검사를 통해서 모니터링을 하는 것이 필요합니다. 심한 통증 및 다리의 변형이 생기면 수술적 교정을 시행합니다. 치아의 농양을 예방하기 위해서 치과에서 주기적인 진료가 필요하며 유치 및 영구치의 교합면을 밀봉하는 것이 도움이 될 수 있습니다.<br />
<br />
최근에는 FGF23 활성을 억제하는 항체인 부로수맙(burosumab) 투여가 X-연관 저인산혈증 성인 및 1세 이상의 어린이 치료에서 미국 식품의약국(FDA) 및 한국 식품의약국에서 승인을 받았습니다. 소아의 경우 부로수맙은 2주마다 피하 주사하는 반면 성인은 4주마다 투여합니다. 부로수맙은 해당 질환의 기전인 FGF23의 기능 증강을 억제함으로써 혈중 인산 농도를 정상화하고 뼈의 무기질화를 촉진하여 기존 치료의 합병증 없이 임상 증상을 개선합니다. 특히, 통증, 다리 변형, 운동 기능 향상을 돕고 수술적 치료 필요성 및 장기 합병증을 줄여주는 효과가 보고되고 있습니다.<br />
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<strong>◈ 예후</strong><br />
치료를 받지 않으면 키 저하, 다리 변형, 치아 문제, 골절, 관절염, 힘줄·인대의 석회화 등이 지속됩니다. 기존 약물 요법은 효과는 있지만 합병증 위험이 있으며, 부로수맙을 포함한 최신 치료는 예후 개선에 중요한 전환점이 되고 있습니다.<br />
적절한 영양, 꾸준한 내분비 진료, 정형외과 및 치과 협진이 예후 향상에 중요합니다.
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감수 Supervision
- 1. Rarediseases.org [internet]. Available from: https://rarediseases.org/rare-diseases/familial-hypophosphatemia/<br />
2. Medlinepuls.gov [internet] Available from: https://medlineplus.gov/genetics/condition/hereditary-hypophosphatemic-rickets/ <br />
3. Haffner D, Emma F, Eastwood DM, et al. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of X-linked hypophosphataemia. Nat Rev Nephrol 2019;15:435-455. <br />
4. Hawley S, Shaw NJ, Delmestri A, et al. Prevalence and Mortality of Individuals With X-Linked Hypophosphatemia: A United Kingdom Real-World Data Analysis. J Clin Endocrinol Metab 2020;105:e871–8. <br />
5. Genereviews [internet]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK83985/ <br />
6. OMIM [internet]. Available from: https://www.omim.org/entry/193100 <br />
7. Ariceta G, Beck-Nielsen SS, Boot AM, et al. The international X-linked hypophosphatemia (XLH) registry: first interim analysis of baseline demographic, genetic and clinical data. Orphanet J Rare Dis. 2023;18:304.<br />
8. Skrinar A, Dvorak-Ewell M, Evins A, et al. The lifelong impact of X-linked hypophosphatemia: results from a burden of disease survey. J Endocr Soc. 2019;3:1321-34.<br />
9. Dahir K, Dhaliwal R, Simmons J, et al. Health care transition from pediatric- to adult-focused care in X-linked hypophosphatemia: expert consensus. J Clin Endocrinol Metab. 2022b;107:599-613.<br />
10. Carpenter TO, Whyte MP, Imel EA, et al. Burosumab therapy in children with X-linked hypophosphatemia. N Engl J Med. 2018;378:1987-98. <br />
11. Chesher D, Oddy M, Darbar U, et al. Outcome of adult patients with X-linked hypophosphatemia caused by PHEX gene mutations. J Inherit Metab Dis. 2018;41:865-76.
