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국가관리대상 희귀질환 목록
국가관리대상 희귀질환목록 (KCD코드, 질환명,환자등록기준)를 제공하는 테이블
| KCD코드 |
질환명 |
환자등록기준 |
| E79.1 |
레쉬-니한증후군 Lesch-Nyhan syndrome |
신규등록
재등록
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E79.1레쉬-니한증후군 (Lesch-Nyhan syndrome)
질환주요정보
관련질환명, 영향부위, 증상, 원인 진단, 치료, 잔정특례코드, 의료비지원여부로 이루어진 질환주요정보 게시판입니다.
| 관련질환명 |
Kelley-Seegmiller 증후군
(Kelley-Seegmiller syndrome)
니한 증후군
(Nyhan's syndrome)
소아통풍
(Juvenile gout)
HPRT1관련 신경학적 기능장애
(HPRT1-related neurologic dysfunction, HND)
HPRT1관련 고요산혈증
(HPRT1-related hyperuricemia, HRH) |
영향부위 |
체내 : 뇌, 생식기, 송과체, 신경, 신장, 위, 혈관(혈액)
체외 : 골격, 근육, 피부 |
| 증상 |
지적장애, 발달지연 (무도성 무정위 운동, 강직과 근긴장 이상을 보이는 뇌성마비), 구음장애, 자해, 오렌지색의 요산 결정뇨, 혈뇨, 요산에 의한 신결석, 폐쇄성신병증, 급성통풍성관절염 |
원인 |
X-연관열성유전, HPRT1 유전자 돌연변이로인한 HPRT 결핍 |
| 진단 |
혈액 내의 요산 증가, 소변으로 요산 배설 증가, 적혈구나 섬유아세포를 배양하여 HPRT 효소 활성도 측정, 분자유전검사 |
치료 |
알로퓨리놀 투여, 행동치료, 억제 요법, 재활치료 |
| 산정특례코드 |
V221 |
의료비지원 |
지원 |
※ 질환별 정확한 의료비지원대상 여부 및 지원범위는 ‘지원사업 > 의료비지원사업 > 대상질환’에서 확인하시기 바랍니다.
질환세부정보
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관련임상시험
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개요 General Discussion
- 레쉬-니한 증후군은 DNA의 구성 물질인 퓨린 대사 과정에 관여하는 효소인 하이포잔틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase, HPRT) 결핍에 의해 발생합니다. 레쉬-니한 증후군의 특징은 뇌성마비와 비슷한 운동장애, 인지 및 행동장애, 요산의 과생산(고요산혈증) 입니다. 생후 3-6개월부터 근육긴장도 저하, 발달지연이 나타나며, 이후의 운동발달은 모두 지연됩니다. 이후에 근긴장이상(dystonia), 무도증, 강직(spasticity), 인지장애와 행동장애, 강박적인 자해 행위가 특징적으로 나타날 수 있습니다. 또한, 요산 결정이 신장, 요관, 방광에 축적되며 후기에는 통풍 관절염이 생길 수 있습니다.<br />
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레쉬-니한 증후군(Lesch-Nyhan syndrome)은 X-염색체 열성유전 질환이지만, 약 30%에서는 가족력 없이 새로운 돌연변이로 발생합니다. 과거에 레쉬-니한 증후군은 HPRT의 완전한 결핍으로 정의하였으며, Kelley-Seegmiller syndrome은 HPRT의 부분적인 결핍으로 보고되었으나, 현재는 이들을 모두 연속성 상에 있는 질환으로 보고 있습니다.
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증상 Symptoms
- <p>임상 양상은 크게 신경학적, 신장, 근골격계 증상 등으로 나눌 수 있습니다.</p>
<p><img alt="레쉬-니한증후군의 임상양상" src="/cdchelp/img/dis_dtl/s06_117_i01.jpg" /></p>
신경학적 증상은 출생 시에는 보이지 않으나, 3-6개월 내에 발달 지연과 신경학적 증상이 분명해집니다. 앉는 자세나 머리 가누기 습득의 지연이 관찰되고, 8-12개월에는 근 긴장도 이상(dystonia), 무도증과 근육 경직이 나타납니다. 12개월 무렵, 심부건반사 항진, 바빈스키 징후 양성 등이 관찰됩니다. 인지 능력은 대개 경도 또는 중등도의 지적장애를 보입니다. 자해 증상의 시작은 치아가 나면서, 입술이나 손가락을 깨무는 등의 형태로 1세 전후에 시작되며, 드물게 10대 후반에 나타나기도 합니다. 통증을 포함한 모든 감각은 정상임에도 불구하고, 손가락의 절단과 입술 주위조직의 손실을 초래하므로 유치의 발치가 필요할 수 있습니다. 강박적인 공격성을 보이며, 다른 어린이를 꼬집거나 때리고, 언어폭력을 통하여 남에게 해를 입히는 행동을 자주 합니다.<br />
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신장 증상은 오렌지색의 요산뇨, 혈뇨, 요산에 의한 신결석, 폐쇄성 신병증, 반복적인 구역과 산혈증 등이 있습니다.<br />
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근골격계 증상으로 급성 통풍성 관절염과 피하조직이나 팔꿈치, 무릎, 손가락, 발가락 등에 요산나트륨 결정체가 침착되면서 통풍 결절이 나타납니다.<br />
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신경계 증상은 효소의 결핍 정도를 반영하지만, 신장이나 근골격계 증상은 효소의 결핍 정도와 연관을 보이지 않는 것으로 알려져 있습니다.<br />
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HPRT의 결핍은 체내에서 비타민B12의 이용에 장애를 초래하여, 거대적혈모구빈혈이 흔하게 나타납니다. 그 외에도 성장 지연, 사춘기 지연, 고환 위축이 나타납니다. 대뇌 및 미상 핵(caudate nucleus) 용적 감소와 위축의 비특이적 변화를 보입니다. 약 3분의 1의 환자에서 발작이 발생합니다. 또한 약 3분의 1의 환자는 연하 곤란 및 반복적인 흡인 때문에 위루술이 필요합니다.<br />
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<strong>◈ 중증소견</strong><br />
중증도가 높은 경우는 심한 운동 장애를 보이며 걷지 못하게 됩니다. 인지기능의 장애와 경련을 보일 수 있습니다. 신장 기능 장애로 인한 만성신부전이 발생할 수 있습니다. 흡인성 폐렴 및 패혈증이 발생하면 생명이 위태로울 수 있으므로 적절한 치료가 필요합니다.
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원인 Causes
- 레쉬-니한 증후군은 퓨린(purine) 회수 경로의 효소인 하이포잔틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 효소의 결핍으로 인한 선천성 장애입니다. 이 효소는 구아닌(guanine)과 하이포잔틴(hypoxanthine)을 각각 구아노신 모노포스페이트(guanosine monophosphate)와 이노신 모노포스페이트(inosine monophosphate)로 전환하여 퓨린을 재활용하는 역할을 합니다. 효소가 부족하면 구아닌과 하이포잔틴이 증가하여 결국 요산으로 전환되어 결국 신장과 근골격계에 축적되어 증상을 초래하게 됩니다. 또한 중추신경계에서는 뇌세포에 필요한 뉴클레오타이드를 생산할 수 없게 됩니다.
<p><img alt="레쉬-니한증후군의 원인" src="/cdchelp/img/dis_dtl/s06_117_i02.jpg" /></p>
레쉬-니한증후군은 X-염색체 열성유전으로 대부분 남아에 발생하며, 여아에서 드물게 발생하기도 합니다. 대부분 여아는 보이자로 유전됩니다. HPRT1 유전자는 X 염색체에 위치하며, 이 HPRT1 유전자의 다양한 돌연변이로 인하여 본 질환이 초래됩니다. 이 질환에서 특징적으로 나타나는 정신 지체와 자해 행위 등의 증상이 발생하는 기전은 현재까지 불분명하지만, 동물 실험과 레쉬-니한증후군 환자의 부검결과에 따르면, HPRT 결핍이 전반적인 뇌의 도파민 결핍을 일으켜, 지적장애나 자해행위와 같은 신경학적 증상에 기여하는 것으로 알려져 있습니다.<br />
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거대적모구빈혈은 퓨린 합성 증가에 따른 엽산의 소비가 증가가 원인이 되는 것으로 생각되지만, 엽산 치료에 교정되지 않습니다.<br />
원인 유전자: HPRT1 (hypoxanthine phosphoribosyltransferase 1, HGNC ID: 5157, 22.5 기준)
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진단 Diagnosis
- 입 주위와 손가락 주위에 대한 자해와 함께 근긴장도 이상, 오렌지색의 요산뇨가 보이는 경우 이 질환을 의심해 볼 수 있습니다. 영아에서 출생 전, 출생 전후기, 출생 후에는 정상이나, 그 후에 뇌성마비가 의심될 때에는 레쉬-니한 증후군을 반드시 의심해야 합니다.<br />
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혈청 요산치가 8 mg/dL 이상으로 증가되고, 소변 요산 농도 대 크레아티닌 비가 2 이상, 신경학적 이상 소견이 있을 때에는 HPRT 결핍을 강하게 의심할 수 있습니다. 하지만, 어린 영아에서는 요산에 대한 사구체 여과율이 증가되어 혈중 요산 농도의 현저한 증가가 관찰되지 않을 수 있습니다. 그 외에도 혈중 하이포잔틴(hypoxanthine)과 잔틴(xanthine)의 증가와 이들의 소변 배설량의 증가가 관찰될 수 있습니다.<br />
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레쉬-니한증후군의 확진을 위해서는 배양된 섬유아세포 또는 적혈구에서 HPRT 효소의 분석을 필요로 합니다. 전형적인 환아는 거의 0%의 효소 활성도를 나타내며, 경한 변형군은 1.5-60%의 효소 활성도를 나타냅니다. HPRT 효소 결핍의 정도는 운동 이상의 정도, 자해 증상의 존재 여부, 인지 기능의 정도 등과 깊은 연관이 있습니다. 분자유전학적 검사로 DNA 염기서열분석을 시행하며, 현재까지 600개 이상의 연관된 돌연변이가 보고되었습니다.<br />
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질병이 이환된 남아와 보인자인 여아가 유전 상담의 주요 대상입니다. 여성 보인자는 분자유전검사, 생화학검사 등을 실시하지 않으면 발견할 수 없습니다. 본 질환에 이환된 가족 구성원이 있을 경우에 보인자 검사를 위해 분자유전검사를 실시하며, 분자유전검사에서 알려지지 않은 돌연변이가 발견되는 경우 생화학적 검사와 효소검사를 실시합니다.<br />
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산전에는 임신 15-18주에 양수천자를 실시하거나 10-12주에 융모막검사를 실시하여 효소검사나 분자유전검사를시행하여 진단할 수 있습니다. 뇌 CT와 MRI에서는 비특이적인 위축성 변화를 보이며, 뇌파검사는 진단에 도움이 되지 않습니다.
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치료 Treatment
- 알로퓨리놀(allopurinol)을 투여하여 요산 생성을 억제하는 방법으로 고요산혈증에 의한 신부전, 요로결석, 통풍성 관절염 등을 예방할 수 있지만, 신경 증상에 대한 근본적인 치료법이 아직까지는 없는 실정입니다. 알로퓨리놀 치료는 드물게 약물 과민성 증후군, 스티븐스-존슨 증후군 및 독성 표피 괴사를 유발할 수 있습니다. 이러한 경우에는 또 다른 잔틴 옥시다아제 억제제(xanthine oxidase inhibitor)인 페북소스타트(febuxostat)를 사용할 수 있습니다.<br />
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골수이식이나 혈액교환수혈이 시도되었으나 신경학적 증상이나 행동의 호전은 없었습니다. 따라서 행동치료를 통하여 자해를 예방하며, 억제 요법이나 발치를 통하여 자해에 의한 손상을 감소시키는데 초점을 두고 있습니다. 불안, 공격적 행동 등을 안정화시키기 위해서, 신경안정제, 항경련제 등이 도움이 됩니다. 스트레스를 감소시키고, 환아의 요구를 알고 적절히 대응하는 것이 자해를 감소시키는데 도움이 됩니다. 최근 자해와 근긴장도 이상을 감소시키기 위해 심부 뇌 자극술과 도파민 대체요법, 보톡스 등이 실험적으로 시도되고 있습니다. 강직이나 근긴장도 이상에는 벤조다이아제핀(benzodiazepine) 등이 사용될 수 있으나, 효과적으로 조절할 수 있는 약제는 아직 없습니다. 구음장애나 연하곤란에 대한 조절, 구보나 자세 유지 등을 위한 보조장비 등을 이용한 재활치료가 권장됩니다.<br />
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<strong>◈ 예후</strong><br />
레쉬-니한 증후군은 진행하는 신경퇴행성 장애는 아닙니다. 증상이 잘 관리되면 20-40대까지 생존하는 것이 가능합니다. 신부전은 주요 합병증이지만 조기 진단과 알로퓨리놀의 신속한 치료로 인해 신부전으로 사망하는 경우는 드뭅니다. 주요 사망 원인은 호흡 부전과 폐렴과 같은 감염입니다. 사례 보고에 따르면 일부 환자에서 예상치 못한 갑작스러운 사망이 보고되어 있습니다.
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참고문헌 및 사이트 Bibliography&Site
- <p>1. 안효섭, 신희영 편: 홍창의 소아과학 제12판: ㈜미래엔; 2020. p. 212-3<br />
2. Genereviews [internet]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1149/ <br />
3. OMIM [internet]. Available from: https://www.omim.org/entry/300322<br />
4. StatPearls [Internet]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556079/</p>
