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국가관리대상 희귀질환 목록
국가관리대상 희귀질환목록 (KCD코드, 질환명,환자등록기준)를 제공하는 테이블
| KCD코드 |
질환명 |
환자등록기준 |
| E75.2 |
파브리(-앤더슨)병 Fabry’s(-Anderson) disease |
신규등록
재등록
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E75.2파브리(-앤더슨)병 (Fabry’s(-Anderson) disease)
질환주요정보
관련질환명, 영향부위, 증상, 원인 진단, 치료, 잔정특례코드, 의료비지원여부로 이루어진 질환주요정보 게시판입니다.
| 관련질환명 |
고쉐병
(Gaucher‘s disease)
푸고스 축적증
(Fucosidosis)
광범위 몸통 혈관각화종
(Angiokeratoma Diffuse)
광범위 혈관각화종
(Angiokeratoma Corporis Diffusum)
세라마이드 트라이헥소사이드 부족(결핍)증
(Ceramide Trihexosidase Deficiency)
유전성 이영양성 지질증
(Hereditary Dystopic Lipidosis
) |
영향부위 |
체내 : 뇌, 신경, 신장, 심장, 폐, 혈관(혈액)
체외 : 눈, 피부 |
| 증상 |
각막혼탁, 단백뇨, 혈뇨, 지방뇨, 만성 기관지염, 호흡 곤란, 부종, 설사, 행동 변화, 우울증, 울혈성 심부전 |
원인 |
X 염색체 연관 열성으로 유전, X 염색체 장완 (Xq21.33-Xq22)에 위치하는 알파-갈락토시다제 A(alpha-galactosidase A: α-GAL, α-gal A) 유전자의 돌연변이 |
| 진단 |
임상증상 및 효소활성도검사, 세극등 검사, 분자 유전학적 진단, 산전 진단 |
치료 |
효소대체요법, 진통제, 레이저치료, 항혈소판제를 투여, 유전상담 |
| 산정특례코드 |
V117 |
의료비지원 |
지원 |
※ 질환별 정확한 의료비지원대상 여부 및 지원범위는 ‘지원사업 > 의료비지원사업 > 대상질환’에서 확인하시기 바랍니다.
질환세부정보
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관련임상시험
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개요 General Discussion
- 파브리병은 알파-갈락토시다제 A (alpha-galactosidase A), 다른 말로 세라마이드트라이헥소사이드(ceramidetrihexosidase)라 불리는 효소의 결핍으로 발생하는 리소좀저장질환(Lysosomal storage disorders) 중 하나입니다.<br />
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파브리병은 피부가 사마귀처럼 솟아오르는 혈관각화종(Angiokeratomas), 복통, 단백뇨, 손, 발가락의 말단 통증, 무한증(anhydrosis), 저한증(hypohydrosis), 청각장애 그리고 시력장애가 나타납니다. 질병의 후기에, 신부전, 부정맥, 심비대, 심근경색, 협심증 및 뇌졸중, 진행성의 신경학적 이상 등의 심각한 합병증을 일으킬 수 있습니다.<br />
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파브리병은 X연관 열성 형질로 유전되며 주로 남성에게 나타나고, 여성의 경우 증상이 비교적 경미하게 나타납니다. 70~80% 정도에서 모계 유전이 확인되며, 20~30%는 가족력을 찾을 수 없는 새롭게 발생한(de novo) 돌연변이 또는 종자세포 섞임증(germinal mosaicism)으로 생각됩니다. 원인 유전자는 다양한 기능상실의 GLA 유전자 돌연변이가 알려져 있습니다.<br />
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증상은 주로 아동기 또는 청소년기에 시작되며, 성인기 동안에 서서히 진행됩니다. 그리고 전형적인 파브리병은 남성 40,000명당 한 명의 비율로 발생하며, 전체 인구에서는 117,000명당 한 명의 비율로 나타난다고 합니다. 최근 신생아 선별검사 등을 통해 발생빈도가 증가하였는데, 대만 등에서는 전형적 파브리병은 28,000~37,000명당 1명이며, 지연발생형을 포함할 경우 1,300~3,000명의 신생아당 1명의 빈도를 보입니다. 국내에서는 1989년 처음 보고한 이래로 90가계 이상의 100여 명의 환자가 진단받았습니다.
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증상 Symptoms
- 파브리병의 증상들은 주로 유년기 또는 청소년기에 시작되지만 20∼30세가 될 때까지도 명확하게 나타나지 않을 수 있습니다. 사춘기가 늦어지며, 털이 드문드문 나고, 성장이 지연되며, 손가락 관절에 기형이 생기고, 설사와 같은 위장관 증상이 나타날 수 있습니다.<br />
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질병의 초기에는 붉거나 짙은 푸른색의 피부 발진이 나타나며(혈관각화종), 특히 엉덩이 사이와 무릎에 많이 나타납니다. 땀의 생산량이 감소되며 따뜻한 온도에서 불편감을 느끼고, 이로 인해 피부가 건조해지고 열과 추위, 운동에 약하게 됩니다. 손과 발에 타는 듯한 통증을 심하게 호소하고, 때때로 팔과 다리에도 나타나기도 합니다. 이러한 통증은 몇 분에서 또는 며칠 동안 지속될 수 있으며, 운동, 피로, 그리고 발열 등과 관련되어 자주 나타납니다. 복부 통증을 호소하기도 하는데, 충수염일 때 나타나는 통증과 비슷하거나 더 심할 수 있습니다.<br />
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파브리 발작(Fabry’s crisis)이라고 불리는 고통스러운 급성 통증이 특징적으로 사지와 신체의 다른 부위에 일주일에 몇 분 정도 나타납니다. 보통 정신적 스트레스, 운동, 온도의 변화나 피로에 의해 유발되며, 성인기에 사라지거나 더 악화될 수 있습니다. 눈의 이상도 나타나게 되는데, 일반적으로 시력에는 영향을 주지 않지만, 비정상적인 지방 물질인 당지질(glycolipid)이 각막에 축적되어 결과적으로 각막이 뿌옇게 되며 불투명(opacity) 해집니다. 과도한 양의 당지질(glycolipid)이 축적되어 눈의 혈관이 일그러지거나 확장되기도 합니다. 그 밖에 어지러움, 두통, 전신 허약감, 오심, 구토가 나타날 수 있습니다.<br />
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질병의 후기에는 염증 또는 혈전의 형성과 같은 점진적인 혈관계의 변화가 나이가 들수록 진행되기 때문에 파브리병의 증상들이 나이가 들수록 심해질 수 있습니다. 단백뇨, 혈뇨, 지방뇨 등이 발전되어 대부분의 환자가 30∼40대에 신부전, 고혈압을 가지게 되며, 가장 흔한 사망의 원인이 됩니다. 울혈성 심부전, 부정맥, 협심증, 좌심실 비대, 심장판막질환, 고혈압 등의 심혈관 질환이 나타납니다. 이른 나이에 중풍, 혈전 형성, 허혈성 발작, 편측 마비가 나타날 수 있습니다. 또한 현훈/현기증, 복시, 말 더듬증, 안구진탕증, 구토, 두통, 편측 운동실조증, 치매, 보행운동장애 등이 나타납니다. <br />
<p style="text-align:center">[그림1] 파브리병의 임상 양상</p>
<p style="text-align:center"><img alt="파브리병의 임상 양상" src="/cdchelp/img/dis_dtl/RA201810204_01.jpg" /></p>
폐에서는 과도한 점액 분비물을 동반하여 기침이 나타나는 만성 기관지염, 호흡 곤란 등이 나타나며, 나이 든 환자의 경우 폐쇄성 폐질환이 나타나기도 합니다. 그 밖에 팔과 다리의 부종, 설사, 행동 변화, 그리고 우울증이 나타날 수 있습니다.<br />
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여성보인자의 경우 증상이 비교적 경미하여 대부분의 경우 정상적인 생활을 할 수 있습니다. 증상은 피부 발진(skin rash), 손발의 이상감각, 특징적인 안과적 이상, 경한 정도의 단백뇨 등이 나타나며, 성인 말기에 경도의 신장 또는 심장에 이상이 생기는 경우도 있습니다.<br />
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<strong>◈ 중증소견</strong><br />
남자 파브리병 환자는 나이에 따라 병이 진행되어 신부전으로 투석이나 이식이 필요하며 심비대, 부정맥과 함께 심근경색 등의 심장부전으로 사망할 수 있으며, 비교적 젊은 시기에 뇌졸중으로 신경학적 이상 소견으로 생명에 위협을 받을 수 있다.
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원인 Causes
- 파브리병은 X연관 열성으로 유전되며, X 염색체 장완(Xq21.33-Xq22)에 위치하는 GLA (galactosidase alpha, HGNC ID: 4296, 22.6. 기준) 유전자의 돌연변이에 의해 알파-갈락토시다제 A (alpha-galactosidase A: α-GAL, α-gal A) 효소의 결핍이 발생합니다. 알파-갈락토시다제 A는 소당류(oilgosaccharides), 당단백(glycoproteins), 당지질(glycolipid) 등에서 갈락토스(galactose)를 제거하는 데 필요한 효소이며, 이 효소의 결핍은 주요한 전구물질인 globotriacylceramide (GL-3 또는 Gb-3)의 축적을 초해하고, 이러한 GL-3의 점진적 축적은 비가역적 세포 손상, 조식 손상, 기관 부전의 일련의 과정을 일으킵니다.
<p style="text-align:center">[그림2] 파브리명의 병리학적 진행과정</p>
<p style="text-align:center"><img alt="파브리명의 병리학적 진행과정 그림" src="/cdchelp/img/dis_dtl/RA201810204_02.jpg" /></p>
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진단 Diagnosis
- 징적인 임상증상 및 임상 검사 소견을 기초로 이루어집니다.<br />
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1) 특징적 임상증상<br />
신경병성 사지말단의 통증이 있고 단백뇨, 발한 장애, 혈관각화증, 각막혼탁 등이 있을 때 파브리병이 강하게 의심됩니다. 특히 가족력상 모계 쪽의 신장병, 심장병이 있다면 더욱 의심할 수 있습니다. 그러나 온도 변화에 따른 사지의 통증, 뇌졸중이나 진행하는 신경장애, 단백뇨, 심근비대의 중요한 증상들은 Raynaud 증후군, 다발성경화증, 신장염, 다른 원인의 심근 비대, 염증성 장질환 등, 좀 더 흔한 질병과 감별이 필요합니다. 파브리병은 종종 안과 검사에 의해 첫 진단이 내려지는데, 각막에 지방 물질이 축적된 것을 볼 수 있습니다. 그리고 조직 샘플을 현미경으로 검사하여 글리코스핑고리피드(glycosphingolipid)가 축적된 것을 발견할 수 있습니다.<br />
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2) 알파-갈락토시다제 A (alpha-galactosidase A) 효소 활성도 분석<br />
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3) GLA 유전자 분석<br />
생어 염기서열 분석을 통해 진단할 수 있으며, 유전자재배열에 의한 결실, 중복을 확인하기 위해 MLPA나 마이크로어레이 등을 이용할 수 있습니다. 파브리병은 현재까지 150여 개 이상의 변형된 돌연변이 유전자가 밝혀져 있으며, 환자의 유전자 염기서열을 분석하여 돌연변이를 확인할 수 있습니다. 보인자의 경우 효소의 활성이 다양하기 때문에 돌연변이가 밝혀진 경우에서 보인자 진단에 더욱 유용하게 사용됩니다.
<p><img alt="검사방법에 따라 밝혀진 돌연변이 발견 빈도" src="/cdchelp/potal/Image/s05_326_g01.jpg" /></p>
태아를 대상으로 검사를 시행할 수 있는데, 남아인 경우는 융모막검사 및 양수검사를 통해 알파-갈락토시다제 A (Alpha-galactosidase A) 효소의 활성을 측정하거나 유전자 분석을 하고, 여아일 때 가족 돌연변이가 밝혀진 경우 산전에 보인자 유무를 확인할 수 있습니다.<br />
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4) 생물학적 및 생화학적 지표 (진단 및 치료 시 모니터링 요소) 소변 및 혈장의 GL-3를 진단이나 치료 시 가장 많이 쓰며, 최근 효소대체요법을 받고 있는 환자들에게는 치료 시 수치의 변화가 분명히 보이는 Lyso-GL-3를 혈액이나 소변에서 측정하고 있습니다.
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치료 Treatment
- 파브리병의 치료로 Agalsidase beta (Fabrazyme)라고 불리는 효소 대체 요법이 2003년 4월 미국 식품의약국(FDA)으로부터 승인되었습니다. Fabrazyme은 재조합 DNA 기술로 생산된 인간의 자연적 효소 형태입니다. 부족한 효소를 대체시키는 이러한 방법은 신장과 다른 장기에 있는 혈관을 포함해 여러 가지 종류의 세포에 나타나는 지방의축 적을 줄여줄 수 있습니다. 지방이 축적되는 것을 감소시킴으로써 신체의 장기가 손상되는 것을 예방할 수 있습니다. 부작용으로는 말초 부종, 발열 및 오한, 오심, 구토, 이상감각 등이 비교적 흔하게 발생하며, 약제에 과민반응이 있을 수 있습니다. 약물 주입 시 발열 및 오한이 흔하여 치료 전 해열제를 먼저 투여하는 것이 좋습니다. 현재 국내에는 사노피젠자임(Sanofi Genzyme) 사에서 개발된 agalsidase beta인 Fabrazyme과 이 제품의 바이오시밀러인 한국 이수엡지스의 Fabagal, 다케다(Shire Takeda) 사의 agalsidase alpha인 Replagal이 효소대체요법을 위해 건강보험으로 사용되고 있습니다.<br />
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통증의 예방과 감소를 위해 항경련제 또는 진통제 및 저용량의 마취성 진통제를 사용하고, 통증을 유발할 수 있는 스트레스 및 온도 변화, 과로, 운동 등은 피하는 것이 좋습니다.<br />
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피부에 생긴 혈관각화종(Angiokeratomas)은 레이저를 이용해 치료할 수 있습니다. 위장관 증상을 조절하기 위해 저지방식이를 하며, 식전에 소화제(pancrelipase) 및 항구토제(metoclopramide)를 투여할 수 있습니다. 신장이상이 생긴 경우 염분과 단백질이 적게 포함된 저염·저단백식이를 시행하며, 심한 신장 손상의 경우 투석이나 신장이식을 하기도 합니다. 파브리병에서의 심질환은 일반적으로 나타나는 심질환과 병인 및 경과 면에서 다르지만 적용되는 치료방법은 동일합니다. 뇌혈관 이상으로 인한 영구적인 뇌손상의 예방을 위해 항응고제 또는 항혈소판제를 투여합니다.<br />
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화학적 샤페론(chaperone)인 Migalastat가 상품명 갈라폴드(한독약품 출시)가 미국, 유럽에 이어 국내에서도 승인되어 약제에 순응변이(amenable mutation)를 갖는 16세 이상 청소년 및 성인 파브리병 환자에게 경구제로 치료할 수 있게 되었습니다.<br />
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그 외 기질감소요법과 유전자치료도 임상시험을 통해 개발 노력 중입니다.<br />
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<strong>◈ 예후</strong><br />
지연발현형의 경우는 비교적 예후가 양호하나 비후성심근증이 문제가 됩니다. 전형적인 남자의 경우 약 40대에 만성신부전에 이르러 신장 이식이 필요할 수 도 있습니다. 심부정맥, 뇌졸중 등이 동반될 수 있습니다. 효소대체요법을 소아청소년기 이전에 시작하면 예후가 양호합니다. 치료시기가 늦어지면 효소대체요법을 하더라도 병의 전반적 진행을 되돌리기가 어렵습니다.
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참고문헌 및 사이트 Bibliography&Site
- 1. 김민옥, 장은희, 이정은, 박승우, 김윤구, 진동규, 권기영. 중년 여성에서 단백뇨로 발병한 Fabry 병 1 예. 대한내과학회지 2006;70(2):S288-S293<br />
2. Lidove O, Joly D, Barbey, F, et al, Clinical Results of Enzyme Replacement Therapy in Fabry Disease:A Comprehensive Review of Literature, Int J Clin Pract, 2007; 61(2):293-302<br />
3. 유한욱. 증례로 배우는 유전성 대사질환. 고려의학, 2016; P. 581-600<br />
4. Simonetta I, Tuttolomondo A, Daidone M, Miceli S, Pinto A. Treatment of Anderson-Fabry Disease. Curr Pharm Des. 2020;26(40):5089-99<br />
5. National Organization for Rare Disorders (NORD). Fabry disease [Internet]. Available from: https://rarediseases.org/rare-diseases/fabry-disease/<br />
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7. Medsapce. Genetics of Fabry disease [Internet]. Available from: http://www.emedicine.com/ped/topic2888.htm<br />
8. GeneRevies [Internet]. Fabry disease. Mehta A, Hughes DA. 2002 Aug 5 [Updated 2022 Jan 27]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/
