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국가관리대상 희귀질환 목록
국가관리대상 희귀질환목록 (KCD코드, 질환명,환자등록기준)를 제공하는 테이블
| KCD코드 |
질환명 |
환자등록기준 |
| E72.1 |
호모시스틴뇨 Homocystinuria |
신규등록
재등록
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E72.1호모시스틴뇨 (Homocystinuria)
질환주요정보
관련질환명, 영향부위, 증상, 원인 진단, 치료, 잔정특례코드, 의료비지원여부로 이루어진 질환주요정보 게시판입니다.
| 관련질환명 |
시스타치오닌 합성효소 결핍증 |
영향부위 |
체내 : 뇌, 신경, 혈관(혈액)
체외 : 골격, 눈, 척추 |
| 증상 |
지능장애, 경련, 골격이상, 안과적이상, 동정맥의 혈전증 |
원인 |
시스타치오닌의 결핍 |
| 진단 |
신생아 선별검사, 생화학적검사 (아미노산 분석 및 호모시스테인 측정), 유전자 분석 |
치료 |
식사요법, 피리독신 보충요법 |
| 산정특례코드 |
V117 |
의료비지원 |
지원 |
※ 질환별 정확한 의료비지원대상 여부 및 지원범위는 ‘지원사업 > 의료비지원사업 > 대상질환’에서 확인하시기 바랍니다.
질환세부정보
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관련임상시험
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개요 General Discussion
- <p class="0" style="-ms-layout-grid-mode:none; mso-padding-alt:0.0pt 0.0pt 0.0pt 0.0pt; mso-pagination:none"><span lang="EN-US"> </span><span style="mso-fareast-font-family:굴림">호모시스틴뇨증은 메치오닌(methionine)이라는 아미노산의 대사과정 중 시스타치오닌(Cystathionine) 합성효소의 장애에 의해 발생되는 선천성 대사질환으로서 지능저하, 골격계기형, 혈관장애, 안과적 질환의 임상적 특징을 보이게 됩니다. 상염색체열성으로 유전이 되고, 발생빈도는 200,000-300,000명 중 한 명꼴로 나타납니다. 전 세계적인 빈도는 1/300,000명, 아일랜드는 1/65,000명, 한국은 1/180,000명으로 매우 드문 선천성대사질환 중 하나입니다. <br />
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호모시스틴뇨증에서는 축적된 호모시스테인이 다시 remethylation 과정을 통해 메치오닌으로 재합성 되기 때문에 혈중 메치오닌의 증가를 나타내게 되며, 이를 이용하여 신생아 스크리닝검사를 통해 호모시스틴뇨증을 조기에 의심해 볼수 가 있습니다. 실제 환자의 50%는 피리독신에 반응을 보이는 반응형이고, 나머지 50%는 피리독신에 반응을 보이지 않는 비반응형으로 분류됩니다. <br />
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호모시스틴뇨증에는 시스타치오닌 합성결핍으로 인해 발생하는 고전적 호모시스틴뇨증 외에도 Methycobalamin 합성 결손으로 인한 호모시스틴뇨증과 Methylenetetrahydrofolate 환원효소 결핍으로 인한 호모시스틴뇨증 등으로 구분 할 수 있습니다. <br />
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Methylcobalamin(Vitamine B6 or Pyridoxine) 합성 결손으로 인한 호모시스틴뇨증은 테트라하이드로엽산 메칠트랜스퍼라제의 조효소인 비타민 B12의 흡수, 활성장애에 의한 호모시스틴뇨증으로, 비타민 B12를 조효소로한 메칠말로닐 CoA 뮤타제의 활성도가 저하되기 때문에 뇨중에 호모시스틴과 동시에 다량의 메칠말론산이 배설됩니다.</span><span style="mso-ascii-font-family:굴림; mso-hansi-font-family:굴림"></span></p>
<img alt="호모시스테인 대사경로 그림. 메치오닌에서 S-아데노실메치오닌, S-아데노실호모시스테인 , 호모시스테인으로 메틸기전이가 되고. 호모시스테인에서 메치오닌합성효소에 의해 메치오닌으로 재메틸화가 된다. 호모시스테인이 비타민B6로 인해 황화전이를 일으켜 시스타치오닌이 되고 시스테인이 된다. 황화전이가 일어나 시스타치오닌이 되기 전에 시스타치오닌-합성효소 결핍이 있을 수 있다. 5,10-methylTHF(메칠테트라하이드로엽산)에서 5-methylTHF(메칠테트라하이드로엽산)이 된다. 이후에 비타민B12과 엽산이 추가되어 THF(테트라하이드로엽산)이 되고 다시 5,10-methylTHF(메칠테트라하이드로엽산)이 되는 순환구조이다." src="/cdchelp/img/dis_dtl/RA201810222_1.jpg" />
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증상 Symptoms
- <p class="0" style="-ms-layout-grid-mode:none; mso-padding-alt:0.0pt 0.0pt 0.0pt 0.0pt; mso-pagination:none"><span style="mso-fareast-font-family:굴림; mso-font-width:100%; mso-hansi-font-family:굴림; mso-text-raise:0.0pt">호모시스틴뇨증이 있는 영아에서 진단과 조기치료가 늦거나, 추적관찰이 실패된 경우에는 신경학적 이상, 안과적 이상, 심혈관계 이상, 골격계 이상 등이 유발 될 수 있습니다. <br />
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지능장애는 가장 조기에 나타나는 증상입니다. 호모시스틴뇨증의 영아는 보통 초기 몇 달 동안은 증상이 없습니다. 영아기 이후부터 발달지연이 나타납니다. 그러나 지능장애의 정도는 비교적 경증으로 IQ가 30~75인 경우가 많고, 약 20%에서는 지능은 정상입니다. <br />
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환자의 10-15%에서는 경련발작이 발생 할 수 있으며 영아기에 처음으로 발작하는 경우가 많습니다. 경련은 초점발작이 많고, 간혹 전신경련을 동반합니다. 이 중에는 발작 후 편마비등의 국소증상이 나타나서 뇌내혈전증으로 의심되기도 합니다. 이외에 자율신경발작, myoclonus, 소발작을 나타내는 증례도 보고되었습니다. 또한, 경련발작은 나타나지 않아도 뇌파상 이상을 나타낸 사례가 많습니다. <br />
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척추의 측만, 후반, 외반슬, 누두흉, 구흉등 전신에서 골격의 변형을 볼 수 있습니다. 또한 사지와 몸통이 길고, 거미모양의 긴 손가락을 동반한 예도 있어 종종 마르판(Marfan)증후군으로 오진되기도 합니다. 하지만 마르판증후군과 달리 관절의 과신전성은 볼 수 없습니다. <br />
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X-선상에는 광범위한 골다공증이 특징이며, 골변형의 원인이 되는 한편 병적 골절의 원인이 될 수 있습니다. <br />
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수정체 탈구는 90%에서 동반되는 가장 특징적인 소견으로, 3세 이후에 발생하는 경우가 많습니다. 하방으로 탈구되는 경우가 많으나, 마르판 증후군에서는 상방으로 탈구되는 경우가 많습니다. 이외에도 홍채진탕, 근시, 녹내장, 백내장, 망막의 이상 등이 이차적으로 나타납니다. <br />
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전신의 동정맥에 발생하여 심근경색, 뇌혈전 색전증, 폐색전증 등이 나타나며 이는 주요사인이 됩니다. 혈전증(혈관이 막히는 경향)은 마취, 수술, 혈관조영에 의해 유발되는 경우도 있어 검사나 수술시 주의를 요하게 됩니다.<br />
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환자의 50% 정도에서 20세까지 사망할 수 있고, 30세까지는 3/4의 사망을 보고합니다. <br />
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Methylenetetrahydrofolate 환원효소 결핍으로 인한 호모시스틴뇨증은 발달장애, 정신질환, 혈액순환장애 그리고 호모시스틴뇨증을 일으킵니다. 전형적인 호모시스틴뇨증과는 달리 수정체 탈구나 골격계 이상 소견을 보이지 않고, 혈청 메치오닌이 정상이거나 낮은 것이 특징입니다.</span><span lang="EN-US" style="mso-ascii-font-family:굴림; mso-font-width:100%; mso-text-raise:0.0pt"></span></p>
<img alt="모모시스틴뇨 환자의 임상 특성 그림. 지능장애, 발달지연, 경련발작, 수정체 탈구, 흉곽기형, 골격변형, 긴 팔다리, 폐색전증, 골다공증" src="/cdchelp/img/dis_dtl/RA201810222_2.jpg" />
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원인 Causes
- <p class="0" style="-ms-layout-grid-mode:none; mso-padding-alt:0.0pt 0.0pt 0.0pt 0.0pt; mso-pagination:none"><span lang="EN-US"> </span><span style="mso-fareast-font-family:굴림">시스타치오닌 합성효소의 유전적 결핍으로 메치오닌과 호모시스테인이라는 아미노산이 체내에 축적됩니다. 이 효소의 유전자는 21번 염색체의 장완에 위치하고 있습니다. 보인자인 부모에서 환자가 발생하게 됩니다.<br />
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지능장애와 경련의 원인은 뇌의 시스타치오닌의 결핍, 호모시스테인 및 유도체 호모시스테인산의 직접 작용, 뇌혈관의 소혈전 등이 원인으로 추정되지만 아직 명확하지 않았습니다. 최근에는 호모시스테인으로부터 가역적으로 생성되는 S-아데노실호모시테인의 중추신경장애에 미치는 영향도 고려되고 있습니다. 골격의 변형, 수정체 탈구 등은 아교질의 생성부전에 의하여 생기는 것으로 생각됩니다. 혈소판의 점착능, 응집능 항진 등의 이상이 나타난다는 보고가 있지만 정상이라는 보고도 있어 혈소판 기능에 관하여서는 확실히 규명되지 않았습니다. 현재 가장 가능성 있는 기전은 호모시스테인이 혈관내막에 장애를 주어 혈전증을 일으킨다는 현상입니다. </span><span lang="EN-US" style="mso-ascii-font-family:굴림; mso-font-width:100%; mso-text-raise:0.0pt"></span></p>
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진단 Diagnosis
- <p class="0" style="-ms-layout-grid-mode:none; mso-padding-alt:0.0pt 0.0pt 0.0pt 0.0pt; mso-pagination:none"><span lang="EN-US"> </span><span style="mso-fareast-font-family:굴림">시스타치오닌 합성효소 결핍에 의한 호모시스틴뇨증은 신생아 선별검사에서 혈중 메치오닌 수치가 올라간 것으로 의심할 수 있으며, 소변으로 대량의 호모시스틴이 배설되는 것을 확인하면 진단할 수 있고, CBS 유전자 분석검사로 확진이 가능합니다. 메치오닌 상한치는 1.5mg/dL로, 검사결과가 1.5mg/dL보다 높을 경우에는 여러 번의 재검이 요구됩니다. 신생아 선별 검사에서 양성 소견을 보인 환아는 다른 아미노산 대사 이상과 감별진단이 어려우므로 유전성 대사질환센터에 의뢰되어야 합니다. 고전적 호모시스틴뇨증 환아의 상당수에서 혈중 메치오닌 수치가 천천히 올라감으로 인해 호모시스틴뇨증의 진단을 놓칠 수 있습니다. 신생아 선별검사를 위한 채혈은 출생 후 수 일 내에 하므로 이상이 없을 수도 있고, 메치오닌의 상승이 이후의 대사질환검사의 재검에서 발견되기도 합니다. <br />
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다른 형태의 호모시스틴뇨증은 메치오닌의 상승을 일으키지 않고 신생아 선별검사에서 발견되지 않을 수도 있습니다. Methylenetetrahydrofolate 환원효소 결핍으로 인한 호모시스틴뇨증은 혈청 메치오닌 증가없이 소변에서 호모시스틴이 증가합니다. 이런 환자의 대부분이 혈청과 척수액에서 엽산 수치가 낮습니다. 때로는 이런 환자의 척수액에서 신경전달물질이 낮다는 보고도 있습니다.</span><span lang="EN-US" style="mso-ascii-font-family:굴림; mso-font-width:100%; mso-text-raise:0.0pt"></span></p>
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치료 Treatment
- <p class="0" style="-ms-layout-grid-mode:none; mso-padding-alt:0.0pt 0.0pt 0.0pt 0.0pt; mso-pagination:none"><span style="mso-fareast-font-family:굴림">고메치오닌 혈증은 정확한 진단이 매우 중요합니다. 신생아 선별검사에서 의심이 되어 생화학적 및 분자유전학적검사로 확정된 호모시스틴뇨증의 경우는 진단후 바로 저메치오닌 고시스틴 식사요법을 시행합니다. <br />
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조기치료시 피리독신(비타민 B6) 부하검사를 시도해 볼 수 있으며 이는 절반 이상의 환자에서 이 조효소에 반응하기 때문입니다. 하지만, 피리독신을 투여한 후 무호흡을 일으킨 신생아에 대한 보고가 있어, 신생아시기에는 피리독신 부하검사를 실시하지 않고 생후 6개월 이후에 입원시켜 보통식사 후 피리독신을 대량 경구 투여 (200-1,000mg/일) 한 후 혈액 내의 메치오닌치가 정상화되고 소변의 호모시스틴 배설이 소실되면, 식이 조절 없이 비타민 B6의 투여량을 점차 감소시켜 유효한 최소 필요량으로 지속투여를 계속할 수 있으며 이 경우는 예후가 좋습니다. 만일 효과가 없으면 될 수 있는 대로 빨리 시스틴을 첨가한 저메치오닌식과 betaine (시스타단, 6-9 g/일)을 투여하여 치료합니다. <br />
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호모시스틴뇨증은 치료하지 않을 경우 지적장애, 수정체 탈구, 혈관혈전으로 인한 중풍과 정맥염, 폐동맥 전색을 일으킬 수 있으나, 치료할 경우 합병증이 예방되거나 합병증이 늦게 나타납니다. <br />
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Methylenetetrahydrofolate 환원효소 결핍으로 인한 호모시스틴뇨증은 엽산 20mg을 경구로 투여하면 소변에서 호모시스틴이 감소합니다. 이런 치료로 뇌 기능이 호전되고 혈액응고로 인한 순환장애도 호전될 수 있습니다.</span><span lang="EN-US" style="mso-ascii-font-family:굴림; mso-font-width:100%; mso-text-raise:0.0pt"></span></p>
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참고문헌 및 사이트 Bibliography&Site
- Profitlich LE, Kirmse B, Wasserstein MP, et al. High prevalence of structural heart disease in children with cblC-type methylmalonic aciduria and homocystinuria. Mol Genet Metab. 2009 Dec;98(4):344-8. <br />
Lawrence de Koning AB, Werstuck GH, Zhou J, et al. Hyperhomocysteinemia and its role in the development of atherosclerosis. Clin Biochem. 2003 Sep;36(6):431-41.<br />
Hoss GRW, Poloni S, Blom HJ, et al. Three Main Causes of Homocystinuria: CBS, cblC and MTHFR Deficiency. What do they Have in Common? J Inborn Errors Metab Screen 2019, Volume 7: e20190007<br />
이동환 편저 고려의학 유전성 대사질환 237-242p<br />
<br />
http://kcmd.or.kr/bbs/content.php?co_id=sub2_s2_1_5<br />
http://webcls.utmb.edu/samplecourses/chem/chem-u2-l3.asp?page=2316
