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국가관리대상 희귀질환 목록
국가관리대상 희귀질환목록 (KCD코드, 질환명,환자등록기준)를 제공하는 테이블
| KCD코드 |
질환명 |
환자등록기준 |
| E75.1 |
GM₁-강글리오시드증 GM₁-gangliosidosis |
신규등록
재등록
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E75.1GM₁-강글리오시드증 (GM₁-gangliosidosis)
질환주요정보
관련질환명, 영향부위, 증상, 원인 진단, 치료, 잔정특례코드, 의료비지원여부로 이루어진 질환주요정보 게시판입니다.
| 관련질환명 |
Morquio 증후군 B형 |
영향부위 |
체내 : 간, 뇌, 송과체, 신경
체외 : 골격, 귀, 근육, 눈 |
| 증상 |
특징적외모, 간비장비대, 근력저하 및 경직, 정신발달지체, 경련 |
원인 |
GLB1 (galactosidase beta 1, HGNC ID: 4298, 22.6. 기준) 유전자의 돌연변이 |
| 진단 |
유전자검사, 자기공명영상 |
치료 |
근본적인 치료 없음, 대증요법 |
| 산정특례코드 |
V117 |
의료비지원 |
지원 |
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질환세부정보
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관련임상시험
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개요 General Discussion
- 스핑고지질증(spingolipidosis)은 스핑고지질(sphingolipid) 대사질환으로 생기는 리소좀 축적질환들(lysosomal storage disorders) 중 하나의 소그룹입니다. 이 질환군은 끊임없이 몸에 처리되지 못한 물질들이 쌓이면서, 이환된 장기가 비대화됨과 동시에 기능 장애를 초래합니다. 이 질환들에 대한 총괄적인 선별검사는 가능하지 않지만, 질환들의 진행 과정과 나타나는 임상 양상이 보통 특징적이고, 또한 뇌 자기공명영상(MRI), 신경생리학, 검안검사 등과 같은 검사로 잠정적인 진단을 유추할 수 있습니다. 또한 의심되는 결핍효소의 활성도를 측정함으로써 진단하며, 효소결핍의 원인유전자 변이를 직접 분석함으로써 확진할 수 있습니다. 스핑고지질증의 소그룹은 다음과 같이 함께 묶을 수가 있는데, 즉 현저한 간과 비장비대를 나타내는 니만-픽병(Niemann-Pick disease), 고쉐병(Gaucher disease), 중추와 말초신경계의 탈수초화를 나타내는 이염성백질디스트로피(metachromatic leukodystrophy)와 크라베병(Krabbe disease), 그리고 신경세포에서 두드러진 축적현상을 나타내는 강글리오시드증(gangliosidosis)이 있습니다.
<p style="text-align:center">[그림1] 스핑고지질증의 종류와 생화학적 기전</p>
<p><img alt="스핑고지질증의 종류와 생화학적기전을 설명하는 그림" src="/cdchelp/img/dis_dtl/RA201810045_01.jpg" /></p>
강글리오시드 축적질환은 크게 GM1과 GM2 두 개의 그룹으로 나눕니다. 이 중 GM1 강글리오시드증은 매우 드문 질환으로 정확한 빈도는 알지 못하지만, 대략 인구 10~20만 명당 1명의 빈도로 있을 것으로 추정하고 있습니다. GLB1 유전자 돌연변이로 인해 리소좀 내의 beta-galactosidase-1 효소 활성의 결핍이 유발되어 소당류와 keratan sulfate가 세포 내 리소좀에 축적되어 발생하는 것으로 알려져 있으며, 증상의 발병 나이 및 진행 상태, 중증도의 임상증상에 따라 1, 2, 3형으로 구분하고 있으며, 1형인 영아형이 가장 흔하게 보고되고 있습니다.
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증상 Symptoms
- 모든 강글리오시드증에서는 신경세포 내의 축적으로 인해 핵은 말초부위로 밀려나고, 소위 meganeurite라 불리는 신경세포의 엑손 기부의 특징적인 팽윤이 일어난다. 축적물은 얇은 판모양의 몸체와 막질의 세포질 몸체로 리소좀에 포함되어 있습니다.<br />
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GM1 강글리오시드증은 발병하는 연령에 따라서 영아형, 후기영아형/연소형, 만성/성인형의 표현형으로 나눕니다.<br />
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1) 영아형 (1형, infantile form): 영아형 GM1 강글리오시드증 혹은 랜딩(Landing) 병은 출생 후 머리 가누는 것이 늦어지고 눈을 맞춘다거나 손으로 움켜잡는 운동이 불충분하게 이루어집니다. 대부분에서 간 비장비대, 부은 듯한 얼굴, 넓은 윗충입술, 상악골과다형성, 잇몸 비대, 크고 낮은 귀, 대설증 등의 증상이 나타나고 손목이 굵어집니다. 약 생후 6개월 정도에 주목할 만한 헐러증후군(Hurler syndrome)과 비슷한 척추뼈를 포함한 골격계의 변화를 볼 수 있습니다. 절반 정도의 환자에서 테이-삭스병(Tay-Sachs병)에서 나타나는 증상과 비슷하게, 황반 주위에 cherry-red 반점을 나타냅니다. 생후 1년 후에는 빠른 속도로 신경학적 퇴보가 이루어지며, 전신경련발작, 연하장애, 뇌절제자세(decerebrate posturing) 등이 나타나며 보통 생후 2년 전에 사망하게 됩니다. 영아형과 더불어 심장근변성증의 심한 신생아 발병 타입이 보고된 바 있습니다. 아주 드물게는 신생아 시기에 비면역태아수종증(non-immune fetal hydrops)으로 나타날 수 있습니다.<br />
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2) 후기영아형/연소형(2형, late-infantile/juvenile form): 후기영아형/연소형 GM1 강글리오시드증은 외형만으로 진단할 수 있는 특징은 없습니다. 환자들은 보통 1세까지는 정상이나 그 후, 조종 기능을 잃어버리거나 자폐적인 행동을 나타내며 둔감하게 됩니다. 1세 이후에는 실조증, 간질, 경련성마비 증상으로 발전할 수가 있다. 임상상은 다양하여 연소형에서는 거친 얼굴과 간비종대가 나타나지 않을 수도 있습니다. 안저검사상 대개 cherry-red 반점은 보이지 않고 뇌영상검사에서 대뇌위축이 보일 수 있습니다. 보통 10세 이전에 사망하고, 척추파손(vertebral breaking)과 같은 변화가 일어날 수도 있습니다.<br />
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3) 만성/성인형(3형, chronic/adult form): 성인형 GM1 강글리오시드증은 아동기에 발병하여 주로 근긴장이상(dystonia), 파킨슨씨병, 비전형적 소뇌수축성 운동실조, 구음장애와 비슷한 추체외로 질환의 증상을 보이며, 보통 심각한 치매를 나타냅니다. 경련이나 시력상실은 동반되지 않으며 뇌영상검사에서 기저핵의 병변이 보입니다. 이 형은 외부로 분별할 만한 증상은 없습니다. 척추의 변화, cherry-red 반점으로는 이 유형을 분별할 수 없습니다.<br />
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기타로 Morquio 증후군 B형 또는 뮤코다당증 IV B형으로 불리며, 분류에는 포함되어 있지 않으나, 유전적으로 GM1 강글리오시드증의 대립유전자 질환으로 동일한 GLB1 유전자의 돌연변이에 의해 발생합니다. 그러나 신경증상, 간비대, 지능저하는 없고, 각막혼탁, 저신장, 새가슴, 척추측만증, 척수압박 등의 골격계 증상만을 보이는 것이 차이점입니다.<br />
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<strong>◈ 중증소견</strong><br />
영아형은 출생 시부터 증상이 나타나며, 퇴행성뇌병변으로 인해 1세 이후 근력약화, 근경직이 급속도로 진행하고, 경린, 식이 곤란이 오며, 16개월경에 시력과 청력이 소실되고 2세경 호흡기계 합병증으로 사망할 수 있습니다.
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원인 Causes
- GM1 강글리오시드증의 원인 유전자는 beta-galactosidase-1을 만드는 GLB1 유전자로, 염색체의 3p21.33에 위치하며 16개의 엑손으로 구성되어 있습니다. 상염색체 열성으로 유전됩니다. 260여 개의 돌연변이가 각각의 임상학적 아형에서 발견이 되었습니다.<br />
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모든 GM1 강글리오시드증은 리소좀의 효소인 갈락토시다아제의 효소 활성의 결핍으로 인해 소당류(oligosaccharide) 분해가 되지 않고, 결국 분해되지 못한 갈락토오스가 풍부한 ganglioside가 뇌에, keratan sulfate가 뼈와 조직에 축적되어 질환이 발생합니다.<br />
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산성 β-갈락토시다아제와 뉴라민분해효소(neuraminidase)가 동시에 결핍될 경우 galactosialidosis라는 별개의 유전적 질환을 야기됩니다. 이 질환은 산성 갈락토시다아제와 뉴라민분해효소의 효소 기능에 필요한 방어 단백질의 결핍에 의해 발생합니다.<br />
<div style="text-align:center">[그림2] GM1 강글리오사이드증의 발병 기전<br />
<img alt="GM1 강글리오사이드증의 발병 기전" border="0" src="/cdchelp/img/dis_dtl/RA201810045_02.jpg" style="height:311px; width:438px" /></div>
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진단 Diagnosis
- GM1 강글리오시드증은 통상적인 말초혈액의 형태적인 검사에서 공포화된 림프구를 볼 수 있습니다. 영아형에서는 헐러증후군(Hurler syndrome)과 같은 특징적인 골격계 이상이 있으면 잠정적인 진단을 할 수 있습니다. 뇌 자기공명영상은 대뇌위축과 같은 비특이적인 결과를 볼 수 있습니다. 성인형에서는 대뇌기저핵(basal ganglia)에서 병변을 볼 수 있고, 영아형에서는 뇌 CT검사상 시상(thalamus)에서 과밀도의 병변이 관찰됩니다. 소변검사에서는 갈락토오스가 풍부한 소당류나 keratan sulfate가 검출됩니다. Chromogenic 혹은 fluorogenic과 같은 인위적인 기질을 사용하면 백혈구와 섬유아세포 등의 세포 내 β-갈락토시다아제의 효소 결핍을 진단할 수 있습니다. β-갈락토시다아제가 결핍된 세포 주는 galactosialidosis롤 배제하기 위해서 뉴라민분해효소결핍을 선별검사 해야 합니다.<br />
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유전적인 평가를 위해 생어 염기서열 분석(Sanger sequecing)을 통해 GLB1 유전자를 직접 분석하거나, 차세대 염기서열 분석(Next generation sequencing, NGS)을 통해 증상 관련 유전자 패널을 통해 확진할 수 있습니다.
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치료 Treatment
- 근본적 치료가 가능하지 않고, 증상에 따른 대증치료를 시행합니다. 최근 동물실험과 일부 환자들을 대상으로 치료약제를 시험 중에 있습니다. 그중 고셔병의 치료제인 Miglustat이 일부 GM1 강글리오시드증의 신경학적 증상을 개선시키거나 증상 악화 속도를 지연시켰다는 결과가 보고되기도 하였고, NOEV 등의 샤페론 약제가 병의 진행을 조절함이 보고되었습니다. 일부 나노입자를 이용한 약물이 뇌에 도달하여 신경퇴행을 개선시키기도 하여, 근본적인 치료를 위한 신약 개발 노력이 진행 중에 있습니다.<br />
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<strong>◈ 예후</strong><br />
영아형은 후기에 전신강직과 관철구축으로 침상 생활을 하게 되며 대개 2세경 폐렴으로 사망하고, 후기영아형/연소형은 대개 3-7세 사이에 사망합니다.
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참고문헌 및 사이트 Bibliography&Site
- 1. 안효섭, 신희영. 홍창의 소아과학. 제12판. 미래엔; 2020.<br />
2. 이동환. 유전성 대사질환. 고려의학;2008. p. 626-628<br />
3. 유한욱. 증례로 배우는 유전성 대사질환. 고려의학; 2016, P. 568-70<br />
4. Lang FM, Korner P, Harnett M, et al. The natural history of Type 1 infantile GM1 gangliosidosis: A literature-based meta-analysis. Mol Genet Metab. 2020:129:228–35<br />
5. Nicoli ER, Annunziata I, d’Azzo A, et al.. GM1 Gangliosidosis—A Mini-Review. Front Genet 2021;12:734878<br />
6. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). GM-1 Gancliosidosis, type I [Internet]. Available from: http://omim.org/entry/230500.<br />
7. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). GM-1 Gancliosidosis, type II [Internet]. Available from: http://omim.org/entry/230600<br />
8. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). GM-1 Gancliosidosis, type III [Internet]. Available from: http://omim.org/entry/230650
