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국가관리대상 희귀질환 목록
국가관리대상 희귀질환목록 (KCD코드, 질환명,환자등록기준)를 제공하는 테이블
| KCD코드 |
질환명 |
환자등록기준 |
| E72.5 |
고프롤린혈증(Ⅰ, Ⅱ형) Hyperprolinaemia (typesⅠ, Ⅱ) |
신규등록
재등록
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E72.5고프롤린혈증(Ⅰ, Ⅱ형) (Hyperprolinaemia (typesⅠ, Ⅱ))
질환주요정보
관련질환명, 영향부위, 증상, 원인 진단, 치료, 잔정특례코드, 의료비지원여부로 이루어진 질환주요정보 게시판입니다.
| 관련질환명 |
입천장심장얼굴 증후군
(Velocardiofacial syndrome - DiGeorge, Shpritzen) |
영향부위 |
체내 : 뇌, 신장
체외 : 없음 |
| 증상 |
간질, 신장염, 언어지연, 자폐적 성향, 정신운동지체, 지적장애, 청력 상실, 행동장애, 점진적인 신경계 퇴행성변화, 백내장, 피부병변 |
원인 |
상염색체열성,
고프롤린혈증 1형: PRODH 유전자 변이(22q11.2)
고프롤린혈증 2형: P5CDH, ALDH4A1 유전자 변이(1q36) |
| 진단 |
임상증상, 생화학적검사 (혈액/소변/척수액에서 프롤린의 증가), 효소활성도 검사, 유전학적 검사 |
치료 |
대증적 치료, 재활치료 |
| 산정특례코드 |
V117 |
의료비지원 |
지원 |
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질환세부정보
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관련임상시험
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개요 General Discussion
- 고프롤린혈증(hyperprolinemia)은 아미노산인 프롤린(proline)이 효소들에 의해 적절히 분해되지 않아 체내에 쌓이는 질환이며 상염색체 열성으로 유전되는 매우 드문 질환입니다. 성별에 따른 발생률 차이가 없고 인종에 따른 차이도 없는 것으로 알려져 있습니다. 현재까지 310,000명 중 1명에서 700,000명 중 1명에서 발생하는 것으로 알려져 있습니다.<br />
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제 1형 고프롤린혈증은 프롤린 분해에 중요한 프롤린 탈수소효소 PRODH (proline dehydogenase 1, HGNC ID: 9453, 22.5기준) 유전자의 변이에 의해 발생합니다. 제 2형 고프롤린혈증은 Δ-1-pyrroline-5-carboxylate (P5C) dehydrogenase 효소의 결함으로 인해 발생합니다.<br />
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두 유형 모두 혈액과 소변 내에 프롤린의 증가를 보이는데, 고프롤린혈증 1형에 비해 2형에서의 혈중 프롤린의 상승이 더 현저하게 나타납니다. 고프롤린혈증 2형과 지적장애 및 간질의 연관성에 대해서는 많은 보고가 있었으며, 오랫동안 고프롤린혈증 1형은 2형보다는 증상이 가벼운 질환으로 알려져 왔습니다. 그러나 최근에는 1형에서도 간질과 지적장애와 같은 중증의 신경정신학적인 증세를 보이는 증례가 보고되고 있습니다.
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증상 Symptoms
- 대부분의 환자에서 발달 장애가 나타나며, 언어지연, 정신운동지체를 보입니다. 일부 환자에서는 청력 장애 등도 관찰되며, 지적장애로 인해 100미만의 IQ를 보입니다. 행동장애가 나타나 공격적/반항적 성향을 보이거나, 과행동을 보이는 경우도 있습니다. 자폐적 성향을 가진 환자에서는 손뼉 치기/상체 돌리기 등 비정상적 반복행동을 보이거나 반응성이 떨어지기도 합니다.<br />
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선천성 신장염 등을 보이기도 하고 신장염을 보이는 일부 환자에서는 후에 윌름병(Wilm’s disease)으로 발전한 환자도 보고되었습니다. 제 1형 고프롤린혈증의 경우 임상 증상이 없는 경우가 대부분이나, 지능장애나 경련이 동반되는 경우가 보고되었습니다. 성인 조현병이나 조현정동장애(schizoaffective disorder)와 제 1형 고프롤린혈증의 관계가 보고되었습니다. 제 2형 고프롤린혈증에서는 청력 장애와 신장 질환은 나타나지 않는 것으로 알려져 있으나 중증의 임상 증상으로 간질 등이 발생하게 됩니다.<br />
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<strong>◈ 중증소견</strong><br />
제 1형 고프롤린혈증은 양성 질환으로 간주되어 왔지만 심각한 신경학적 증상(정신지체, 뇌전증)이 보고되었습니다. PRODH 유전자의 완전 결손에 의해 혈장 프롤린의 매우 높은 수준(2246μmol/l)과 관련된 심각한 정신 운동 지연 및 상태 간질을 보인 환자가 보고되었습니다. 제 2형 고프롤린혈증은 혈중 프롤린 수치가 정상보다 10배에서 15배 정도 높으며, 피롤린-5-카복실산염이라고 불리는 관련 화합물의 수치가 높습니다. 이러한 형태의 장애는 I형보다 발작이나 지적 장애를 수반할 가능성이 더 높습니다.
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원인 Causes
- 제 1형 고프롤린혈증은 프롤린 산화효소의 결핍에 의해 발생하며, 이 효소는 염색체 22q11.2에 위치한 프롤린 탈수소효소 유전자에 의해 만들어집니다. 염색체 22q11의 부분적 소실을 보이는 velocardiofacial (DiGeorge, Shpritzen) 증후군 환자에서 고프롤린혈증이 보고된 바 있습니다. 프롤린 산화효소는 프롤린을 P5C로 전환시키는 역할을 합니다. 프롤린 산화효소를 만드는 프롤린 탈수소효소 유전자에 변이가 생기면 프롤린 탈수소효소의 활성도가 떨어지게 되고, 이에 따라 프롤린이 혈액 내에 축적되어 여러 가지 임상적 증상으로 나타나게 됩니다.<br />
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제 2형 고프롤린혈증은 P5C dehydrogenase 효소의 결함으로 인해 발생하며 aldehyde dehydrogenase 4 family member A1 (ALDH4A1, HGNC ID: 406, 22.5기준) 유전자의 변이에 의한 결과로 혈중 프롤린과 P5C의 상승이 나타납니다.
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진단 Diagnosis
- 혈장의 프롤린 정상 수치는 약 450 unit이지만, 고프롤린혈증 환자들의 경우 1900-2000 단위(약 0.8-4.0 mmol/L, 정상의 2-10배) 일 수 있습니다. 진단은 배제진단으로 이루어지는 경우가 많습니다. 제 1형 고프롤린혈증은 소변에서 Δ-1-pyrroline-5-carboxylate (P5C)가 배출되지 않으면서 혈장의 프롤린 수치가 높을 때 진단됩니다. 혈장 프롤린 수치가 높으면서 소변에서 P5C가 발견되면 제 2형 고프롤릴혈증으로 진단됩니다. 신생아 선별검사로 혈액 프롤린 수치를 확인하는 것은 현재 중국과 캘리포니아에서 그 효용성에 관한 연구가 이루어지고 있습니다.<br />
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이런 환자의 형제들을 대상으로 소변 검사를 했을 경우 히드록시프롤린 및 글리신이 증가되어 있습니다. 뇌파 검사에서 간질파가 관찰될 수 있습니다. 간 조직의 세포 검사로 프롤린 산화효소와 P5C dehydrogenase의 활성도를 측정합니다.<br />
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말초혈액 유전자 검사에서 PRODH 유전자나 P5CDH 유전자의 동종 형질 변이 혹은 두 개의 이종 형질 변이 혹은 22q11 부위의 결실을 확인할 수 있습니다.
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치료 Treatment
- 프롤린은 음식 내에도 다양하게 함유되어 있어서 식이 제한을 하는데 어려움이 있고, 프롤린 식이 요법을 한 환자에서 증상의 호전이 나타나지 않았다는 보고가 있어 식이요법이 치료요법으로 추천되지는 않습니다. 임상 증상에 따른 대증적 치료가 우선되며, 발달 장애에 대한 재활 치료가 병용될 수 있습니다.<br />
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<strong>◈ 예후</strong><br />
경련과 같은 급성 증상을 조절하면 예후가 좋습니다. 신경 장애의 장기적인 결과는 알려져있지 않지만, 정상적인 발달을 기대할 수 있습니다. 그러나 일반적으로 고프롤린혈증이 있는 사람은 행동 문제가 발생할 가능성이 높기 때문에 주의 깊게 관찰해야 합니다.
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참고문헌 및 사이트 Bibliography&Site
- 1. Bender HU, Almashanu S, Steel G, Hu CA, Lin WW, Willis A, Pulver A, Valle D. Functional consequences of PRODH missense mutations. Am J Hum Genet. 2005 Mar;76(3):409-20.<br />
2. Humbertclaude V, Rivier F, Roubertie A, Echenne B, Bellet H, Vallat C, Morin D. Is hyperprolinemia type I actually a benign trait? Report of a case with severe neurologic involvement and vigabatrin intolerance. J Child Neurol. 2001 Aug;16(8):622-3.<br />
3. Jacquet H, Berthelot J, Bonnemains C, Simard G, Saugier-Veber P, Raux G, Campion D, Bonneau D, Frebourg T. The severe form of type I hyperprolinaemia results from homozygous inactivation of the PRODH gene. J Med Genet. 2003 Jan;40(1):e7.<br />
4. Mitsubuchi H, Nakamura K, Matsumoto S, Endo F. Biochemical and clinical features of hereditary hyperprolinemia. Pediatr Int. 2014 Aug;56(4):492-6.<br />
5. https://rarediseases.org/rare-diseases/hyperprolinemia-type-i/<br />
6. https://omim.org/entry/239500<br />
7. https://omim.org/entry/239510
