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국가관리대상 희귀질환 목록
국가관리대상 희귀질환목록 (KCD코드, 질환명,환자등록기준)를 제공하는 테이블
KCD코드 |
질환명 |
환자등록기준 |
E72.2 |
시트룰린혈증 Citrullinaemia |
신규등록
재등록
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E72.2시트룰린혈증 (Citrullinaemia)
질환주요정보
관련질환명, 영향부위, 증상, 원인 진단, 치료, 잔정특례코드, 의료비지원여부로 이루어진 질환주요정보 게시판입니다.
관련질환명 |
시트룰린혈증(CTLN)효소 (Argininosuccinate synthetase) 결핍증 |
영향부위 |
체내 : 간, 뇌, 신경 체외 : 근육 |
증상 |
식욕부진, 구토, 빈호흡, 호흡부전, 혼수 기면상태 |
원인 |
상염색체 열성 유전 |
진단 |
임상적 진단, 농도, 혈장분석, 분석,
ASS효소 활성도 검사, |
치료 |
고암모니혈증 교정 고탄수화물, 지속적 영양상담, 간이식 |
산정특례코드 |
V117 |
의료비지원 |
지원 |
※ 질환별 정확한 의료비지원대상 여부 및 지원범위는 ‘지원사업 > 의료비지원사업 > 대상질환’에서 확인하시기 바랍니다.
질환세부정보
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관련임상시험
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개요 General Discussion
- <p>시트룰린혈증은 argininosuccinate synthethase(ASS) 효소 결핍으로 발생하는 매우 드문 유전질환입니다. ASS 효소는 간내 요소대사에 관여하는 5대 효소 중 하나이며, ASS 효소결핍은 단백질 대사산물인 암모니아 및 기타 독성물질의 혈액 내 축적과 고시트룰린혈증(citrullinemia), 아르기닌(arginine) 결핍을 초래합니다. 이로 인해 심한 구토, 보챔, 기면, 경련 등의 신경학적 손상이 발생하며 사망할 수도 있습니다. <br />
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시트룰린혈증은 1, 2형으로 분류되며, 시트룰린혈증 1형은 신생아와 영아기에 발생하며, 원인 유전자는 ASS 유전자입니다. 시트룰린혈증 2형은 성인기 증상이 발생하며 간조직에서만 ASS결핍이 있고, 원인유전자는 SLC25A13입니다. 시트룰린혈증 1형이 흔한 유형이며 약 57,000명중 1명으로 발생하는 반면, 2형은 일본에서 첫 진단되었고, 인구 100,000~230,000명중 1명 발생으로 매우 드뭅니다.</p>
<img alt="요소회로와 시트룰린 혈증 그림. 미토콘드리아 안의 암모니아가 카바모일인산염을 만나 시트룰린이 된다. 세포질 층에서 아르기노숙신산염이 되고 아르기닌을 만나 일부분은 요산이 되고 다른 일부분은 미토콘드리아 안에서 오르니틴이 된다." src="/cdchelp/img/dis_dtl/RA201810145_1.jpg" />
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증상 Symptoms
- <p>시트룰린 1형은 출생 시에는 정상으로 보이나 생후 수일 이내 주로 수유 곤란, 기면, 구토, 보챔 등의 증상으로 시작되어 신생아 패혈증으로 진단되는 경우도 있습니다. 빈호흡, 호흡 부전, 혼수 등의 급성 증상으로 진행되어 치료하지 않을 경우 사망에 이를 수 있습니다.<br />
<img alt="시트룰린혈증의 증상 그림. 기면, 구토, 보챔, 신생아 패혈증, 빈호흡. 질병관리청, 대한의학회" src="/cdchelp/img/dis_dtl/RA201810145_2.jpg" /><br />
영아기에는 증상이 보다 경미하여 식욕 부진, 구토, 기면, 발달 지연, 행동 이상, 간비대로 나타납니다. 소아기, 성인기에는 만성 신경학적 증상으로 학습 장애, 정신 지체, 행동 장애, 혼미, 보챔, 구토 등이 나타납니다. 감염, 마취 등의 스트레스 상황에서는 급성 뇌증으로 구토, 두통, 의식의 변화를 보이고 신경학적 결손이 나타나기도 합니다.<br />
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기능을 하는 효소 활성도에 따라 다양한 증상을 보이는데 간비대, 간효소치의 증가로 인해 간 질환으로 오인되기도 합니다. 반복되는 고암모니아혈증으로 구토, 기면, 두통, 진전, 경련, 가나타나고정신지체가동반되며뇌영상소견상대뇌위축이관찰됩니다. 때로는 뇌졸중이 동반되기도 합니다.<br />
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후기 발현 형은 일본에서 흔한데 이는 시트린(citrin)결핍에 의해 초래되며 고암모니아혈증과 고시트룰린혈증이 있습니다. 20세 정도까지 증상의 발현이 늦어질 수 있으며 언어 장애, 보챔, 불면증, 망상을 보이면 이상 행동, 정신증이 나타나기도 합니다. 콩, 배, 땅콩 등 아르기닌이 풍부한 식품을 선호하는 경향이 있습니다.</p>
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원인 Causes
- <p>ASS1 및 SLC25A13 유전자의 돌연변이는 시트룰린 혈증을 유발합니다. 이러한 유전자에서 생성된 단백질은 요소 순환에서 쓰이게 됩니다. 요소 순환은 간세포에서 일어나는 일련의 화학 반응입니다. 이러한 반응은 단백질이 신체에서 사용될 때 생성되는 과도한 질소를 처리합니다. 과도한 질소는 소변으로 배설되는 요소라는 화합물을 만드는 데 사용됩니다.<br />
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ASS1 유전자의 돌연변이는 I 형 시트룰린 혈증을 유발합니다. 이 유전자는 요소 순환의 한 단계를 담당하는 효소인 ASS (아르기니노숙신산 생성효소, argininosuccinate synthase)를 합성에 관여하는데, ASS1 유전자의 돌연변이는 효소의 활동을 감소시켜 요소 순환을 방해하고 신체가 질소를 효과적으로 처리하는 것을 방해합니다. 과잉 질소 (암모니아 형태)와 요소 순환의 다른 부산물이 혈류에 축적됩니다. 암모니아는 특히 신경계에 독성이 있어 I 형 시트룰린혈증에서 흔히 볼 수 있는 신경 학적 증상 (무기력증, 발작, 운동 실조 등)과 관련이 깊습니다.<br />
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SLC25A13 유전자의 돌연변이는 성인 시기에 발병하는 시트룰린 혈증 유형 II와 관련이 있습니다. 이 유전자는 시트린이라는 단백질을 만드는 데 관여합니다. 세포 내에서 시트린은 단당의 생성 및 분해, 단백질 생성 및 요소 순환에 사용되는 분자를 수송하게 되는데, 이 유전자에 돌연변이가 생기게 되면 세포가 시트린을 만들지 못하게 되어 요소 순환이 억제되고 단백질과 뉴클레오티드의 생산을 방해하게 됩니다. 따라서 암모니아 및 기타 독성 물질이 축적돼 시트룰린혈증의 증상이 나타나게 됩니다.<br />
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유전양상은 상염색체 열성으로 유전되므로 어머니와 아버지는 보인자가 되며, 환아의 동생을 낳을 경우 1/4의 확률로 질환에 이환 될 위험성을 가지며, 나머지 중 1/2은 부모와 같은 보인자가 됩니다.</p>
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진단 Diagnosis
- <p>혈중 암모니아와 아미노산 분석, 소변 유기산분석을 시행하여 특징적인 소견을 확인할 수 있습니다.<br />
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가장 특징적인 소견인 고암모니아혈증이 심하게 나타나고 혈중 글루탐산염(glutamine), 알라닌(alanine), 아스파르트산(aspartic acid) 농도가 증가됩니다. 오로트산(Orotic acid)의 배설이 증가되며 혈중 시트룰린(citrulline) 농도가 증가되며 혈중 아르기닌(Arginine)이 감소됩니다. 산전 진단은 양수에서 시트룰린 농도를 측정하거나 양수, 융모막 세포에서 효소 활성도를 측정합니다. ASS1, 유전자 돌연변이 검사로 확진할 수 있으며 산전 진단도 가능합니다.</p>
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치료 Treatment
- <p>시트룰린혈증의 치료에는 빠른 진단과 고 암모니아 혈증 관리 및 두개 내압 관리가 있습니다. 효과적인 치료를 위해서는 정확한 진단이 필요하며, 비가역적인 뇌 손상이 오기 전에 가능하면 신속히 고암모니아혈증에 대해 즉시 적극적인 치료를 시행해야 합니다. 시트룰린혈증의 치료는 과도한 암모니아가 형성되는 것을 방지하거나 과도한 암모니아를 제거하는 데 목적이 있습니다. 이 경우 신체에서 질소를 제거하는 데 도움이 되는 약물(phenylbutyrate, sodium benzoate) 등 이 사용됩니다. 영아기에 급성 고암모니아혈증이 발현하면 단백질의 섭취를 중지하고 수분과 전해질, 포도당을 보충합니다.<br />
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식이 제한은 과도한 암모니아 발생을 피하기 위해 단백질 섭취량을 제한을 목표로 합니다. 그러나 적절한 성장을 위해서는 환아가 충분한 단백질을 섭취해야 하므로, 필수 아미노산이 보충된 저 단백 고 칼로리 식단이 필요합니다. 모유나 분유와 같은 단백질, 필수 아미노산 분유, 단백질이 없는 칼로리 보충제의 조합이 자주 사용됩니다. 다양한 비타민과 칼슘 보충제를 사용할 수도 있습니다.<br />
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고 암모니아 혼수 상태가 발생한 경우에는 기계를 통해 환자의 혈액을 여과하여 암모니아를 제거하는 혈액 투석이 필요할 수 있습니다. 혈액 투석은 고 암모니아 혼수 상태에서 시트룰린혈증으로 처음 진단된 영아, 어린이 및 성인을 치료하는 데도 사용됩니다. 환아는 두개 내압 증가와 고 암모니아혈증의 발병을 예방하기 위해 모니터링이 필요합니다. <br />
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간 이식은 삶의 질을 개선하고 일부 환자의 생존을 연장하는 효과가 있으며 신경손상 후유증 발생 전에 시행 해야 합니다. 예후는 고암모니아혈증에 의한 뇌손상을 예방하는데 달려 있습니다.</p>
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참고문헌 및 사이트 Bibliography&Site
- <p>https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6114/citrullinemia-type-i<br />
https://medlineplus.gov/genetics/condition/citrullinemia/#resources<br />
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1458/pdf/Bookshelf_NBK1458.pdf<br />
https://rarediseases.org/rare-diseases/citrullinemia-type-1/.</p>