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국가관리대상 희귀질환 목록
국가관리대상 희귀질환목록 (KCD코드, 질환명,환자등록기준)를 제공하는 테이블
KCD코드 |
질환명 |
환자등록기준 |
E74.4 |
카복실레이스피루브산염의 결핍 Deficiency of carboxylase pyruvate |
신규등록
재등록
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E74.4카복실레이스피루브산염의 결핍 (Deficiency of carboxylase pyruvate)
질환주요정보
관련질환명, 영향부위, 증상, 원인 진단, 치료, 잔정특례코드, 의료비지원여부로 이루어진 질환주요정보 게시판입니다.
관련질환명 |
레이 증후군 (Leigh syndrome) 초성포도당염 탈수소효소 결핍증 (Pyruvate dehydrogenase complex deficiency (PDCD)) 비오티니다제 결핍증 (Biotinidase deficiency)) |
영향부위 |
체내 : 없음 체외 : 근육 |
증상 |
경련, 혼수, 근긴장이상, 젖산혈증 |
원인 |
PC 유전자 돌연변이 (11q13.2), 상염색체 열성질환 |
진단 |
프로피오닐 CoA 카르복실라아제(propionyi CoA carboxylase) 효소측정 |
치료 |
대증치료, 비오틴 |
산정특례코드 |
V117 |
의료비지원 |
지원 |
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질환세부정보
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관련임상시험
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개요 General Discussion
- 카복실레이스피루브산염 결핍증은 비오틴(biotin)이 결합된 사립체 내 효소로 피루빅산과 이산화탄소를 옥살아세트산(oxaloacetate)로 변환시킵니다 (그림1). 피루브카르복실화 효소(Pyruvate carboxylase)는 TCA 회로 내 옥살아세트산(oxaloacetate)를 보충하는 데에도 중요하며 당합성,glycerogenesis, 지방합성,아스팔테이트, 글루타메이트, 글루타민과 같은 비필수 아미노산 합성에도 관여합니다. 옥살아세트산을 아스파르트산으로 전환되고 이는 요소회로에 사용되며 malate-aspartate shuttle 즉 사립체와 세포질간의 redox potential을 유지하는 데에도 이용됩니다. 심한 결손의 경우,TCA 회로의 옥살아세트산의 산화장애가 생기며 결과적으로 심한 젖산과다증, 혈중내 젖산/피루빅산(Lactate/Pyruvate) 비율의 상승,3OH butyrate/acetoacetate(3HB/AA)의 감소를 초래합니다. 혈중암모니아,오르니틴, 시투룰린이 증가할 수 있는데 이는 아마도 옥살아세트산의 감소로 아스파르트산가 감소하기 때문에 생기는 것으로 추정됩니다. 알라닌이 증가하고 글루타민은 감소한다. 신경병리적 소견은 지방합성 장애와 관련되어 수초화의 감소를 유발하고 글루타민에서 유래한 신경전달물질이 감소합니다. 경한 피루브카르복실화 효소가 부족한 경우 젖산과다증이 덜 심하고 성장하면서 호전을 보입니다. 젖산과다는 다른 조직에서 유래한 젖산을 간에서 당으로 전환하는 기능의 장애 때문이며 저농도의 인슐린과 고농도의 acetyl CoA가 피루브카르복실화 효소를 억제하기 때문입니다. 대개 간헐적인 발병에 의한 스트레스나 금식에 의해 심한 산증이 발생하며 저혈당과 케론산증이 생기게 됩니다. 케톤증은 간에서 옥살아세트산의 부족으로 acetyl CoA를 산화하는 능력이 감소하기 때문에 발생합니다.
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증상 Symptoms
- 세 가지 특징적인 그룹으로 나눌 수 있습니다. 가장 심한 형태는 신생아기에 심한 젖산과다증과 경련, 혼수, 근긴장이상 등과 같은 신경증상을 보이는 경우로 대사장애가 매우 심하여 대부분 3개월 이내에 사망합니다. 이보다 덜 심한 양상으로는 후반에 증상이 나타나고 지적장애가 더 뚜렷한 특징을 보입니다. 다른 임상증상으로는 경련, 발육장애, 신세뇨관 산증과 같은 증세를 보입니다. 심하거나 경한 경우 모두에서 지방축적을 보이는 간세포와 간장비대와 같은 병리적 특징과 수초화 지연, 뇌실확장, 뇌실주위 낭종, astrocyte(별아교세포) 증식, 대뇌피질내 별아교세포의 감소 등과 같은 신경병리학적 소견을 가집니다. 양성 형태로 반복되는 젖산혈증과 경한 신경장애를 보일 수 있습니다.<br />
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<strong>◈ 중증소견</strong><br />
가장 심한 형태는 신생아기에 심한 젖산과다증과 경련, 혼수, 근긴장 이상 등과 같은 신경증상을 보이는 경우로 대사장애가 매우 심하여 대부분 3개월 이내에 사망합니다.
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원인 Causes
- 상염색체 열성질환으로 피루빅산 카르복실라아제 효소 유전자는 염색체 11번(11q13.2)에 존재하는 PC(pyruvate carboxylase, HGNC ID: 8636, 22.07.기준) 유전자로, 효소결핍을 초래하는 여러 종류의 돌연변이들이 보고되었습니다. 특히 북미 일부 원주민들에서 경한 돌연변이들이 보고된 바 있습니다. 보인자는 유전자 검사 및 효소 검사를 통해 확인이 가능하며 산전검사 역시 유전자 검사 및 효소 검사를 통해 가능합니다. 향후 유전자에 대한 보다 많은 정보들이 보인자 및 산전검사에 효율적으로 이용될 수 있을 것입니다.
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진단 Diagnosis
- 젖산혈증과 신경증상을 보이는 경우,특히 저혈당,고암모니아 혹은 케톤산증이 동반되어 있는 경우 더욱 의심할수 있습니다. 신생아에서 증가된 젖산/피루빅산 비율 비율,낮은 3HB/AA 비율, 식후 케톤혈증은 진단적 가치가 높습니다. 공복에서 젖산이 더 높아지며 탄수화물 섭취와 함께 호전된다. 공복 시 젖산이 더 높아지면 피부 세포에서 PC 효소 검사를 고려해야 합니다. PC 효소는 매우 불안정하여 검체준비 시 주의를 요합니다. 진단이 불확실한 경우에는 간의 PC 효소활성도가 높기 때문 에 간조직에서 효소를 측정하는 것이 도움이 됩니다. 면역검사와 Northern blot(mRNA검사)검사는 예후를 판정하는데 도움이 되기도 합니다. 즉 면역단백질이 전혀 없거나 mRNA가 전혀 없는 경우 더욱 심한 효소활성도의 감소와 연관이 있습니다. 효소결함은 비오티니다제나 holocarboxylase synthase결함에 의한 복합카르복시효소 결함과 감별되어야 합니다. 이 경우에는 모든 biotinylated enzyme의 결함이 초래됩니다. 복합카르복시효소 결함은 PC 결함에서는 보이지 않는 특징적인 유기산분석결과를 가지게 됩니다. 보다 정확한 검사를 위해서는 비오티니다제 효소활성도를 측정하고 다른 바이오틴 관련 효소 중 하나, 예를 들어 propionyi CoA carboxylase 효소를 검사함으로써 진단이 가능합니다.
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치료 Treatment
- 잠들기 전 탄수화물을 섭취하도록 하며 공복을 피해야 합니다. 젖산과다증이 발생한 기간 동안에는 계속하여 정맥 내혈당 주사(10% 이상)를 제공해야 합니다. 경우에 따라서는 탄산수소염(bicarbonate)등으로 산증을 교정해주는 치료가 필요할 수 있습니다. 정맥 내 아스파르트산 혹은 시트르산 제공은 피루빅산 카르복실라아제 결핍과 연관된 고암모니아를 제거하는데 도움이 될 수 있습니다. 비오틴(10 mg/day)이 도움이 된 경우도 보고된 바 있습니다. 일반적으로 경한 결핍을 가진 경우 생존하기는 하지만 다양한 신경증상이 동반됩니다. 심각한 젖산과다증을 자주 경험하는 환자 특히 구토와 음식섭취가 힘든 상태를 자주 경험하는 환자는 적극적으로 치료를 해야만 합니다.<br />
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<strong>◈ 예후</strong><br />
예후는 효소활성도와 연관되며 매우 낮은 잔류활성도만 있는 경우 신생아기를 넘기기가 힘들며 낮은 활성도를 가진 일부 환자에서 5세 이후까지도 생존한 경우가 보고 되기도 하였습니다.
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참고문헌 및 사이트 Bibliography&Site
- 1. 이동환 편저 고려의학 유전성 대사질환 508-509p<br />
2. Pediatric endocrinology and inborn errors of metabolism. Mc Graw HillI Rezvani, DS Rosenblatt. Valine, leucine, isoleucine, and related organic acidemias. pp 651-3. Nelson textbook of pediatrics, 20th edition<br />
3. NORD [Internet]. USA: National Organization for Rare Disorders (NORD); 2021 [cited 2022 Apr 24]. Available from: https://rarediseases.org/rare-diseases/pyruvate-dehydrogenase-complex-deficiency/<br />
4. MedlinePlus [Internet]. USA: U.S. Department of Health and Human Services National Institutes of Health; 2020 [cited 2022 Apr 24]. Available from: http://ghr.nlm.nih.gov/condition/pyruvate-carboxylase-deficiency<br />
5. OMIM [Internet]. USA: Johns Hopkins University; 2012[cited 2022 Apr 24]. Available from: http://omim.org/entry/266150?search=carboxylase%20pyruvate&highlight=carboxylase%20pyruvate